Pesquisadores da Johns Hopkins Medicine descobriram um novo papel do gene SYNGAP1 na memória e no aprendizado, mostrando seu significado além da atividade enzimática para incluir funções de suporte nas sinapses. Esta descoberta, que revela o duplo papel do gene na regulação da força sináptica e da plasticidade, poderia levar a melhores tratamentos para crianças com distúrbios do neurodesenvolvimento ligados a mutações no SYNGAP1.
A pesquisa em ratos poderia orientar a busca de tratamentos para distúrbios do desenvolvimento cerebral em crianças com mutações no gene SYNGAP1.
Neurocientistas da Johns Hopkins Medicine descobriram uma função até então desconhecida do SYNGAP1 gene, um ADN sequência que controla a memória e o aprendizado em mamíferos, incluindo ratos e humanos.
A descoberta, recentemente publicada em Ciênciapode afetar o desenvolvimento de terapias destinadas a crianças com SYNGAP1 mutações, que apresentam uma série de distúrbios do neurodesenvolvimento marcados por deficiência intelectual, comportamentos semelhantes aos do autismo e epilepsia.
Em geral, SYNGAP1assim como outros genes, controlam o aprendizado e a memória produzindo proteínas que regulam a força das sinapses – as conexões entre as células cerebrais.
Anteriormente, dizem os pesquisadores, o SYNGAP1 Acreditava-se que o gene funcionasse exclusivamente codificando uma proteína que se comporta como uma enzima, regulando reações químicas que levam a mudanças na força das sinapses. Agora, dizem os cientistas, as suas experiências em ratos mostram que a proteína codificada pelo gene também pode funcionar mais como uma chamada proteína de andaime que regula a plasticidade sináptica, ou como as sinapses ficam mais fortes ou mais fracas ao longo do tempo, independentemente da sua atividade enzimática. A proteína SynGAP parece atuar como um gerenciador de tráfego, dizem eles, direcionando onde e quais proteínas cerebrais estão nas sinapses.
Descoberta e Experimentação
Com sua equipe, Richard Huganir, Ph.D., Distinguished Professor de Neurociências e Ciências Psicológicas e do Cérebro da Bloomberg e diretor do Departamento de Neurociências Solomon H. Snyder da Escola de Medicina da Universidade Johns Hopkins, isolou pela primeira vez o SYNGAP1 genes em 1998.
As proteínas SynGAP são muito abundantes no sinapsediz Huganir, e há muito se pensa que o papel principal do SynGAP era desencadear reações químicas enzimáticas que regulam a força das sinapses.
Mas, trabalhando com a proteína SynGAP, Huganir e outros começaram a ver que as proteínas SynGAP têm uma propriedade estranha quando interagem com a principal proteína de estrutura sináptica, PSD-95. Eles se transformam em gotículas líquidas.
“Para uma proteína enzimática, essa transformação estrutural é incomum”, diz Huganir.
Neurônio mostrando ligação do SynGAP (verde) ao PSD-95 nas sinapses. Crédito: Yoichi Araki e Rick Huganir, Johns Hopkins Medicine
Para descobrir e compreender o propósito da peculiar transformação líquida do SynGAP, Huganir, o instrutor de neurociência Yoichi Araki e a equipe de pesquisa de Huganir na Johns Hopkins projetaram experimentos em neurônios nos quais inseriram mutações no chamado domínio GAP do SYNGAP1 gene que removeria a função enzimática do SynGAP sem afetar sua estrutura.
A equipe da Johns Hopkins descobriu que, mesmo sem a atividade enzimática, a sinapse funcionava normalmente, sugerindo que a propriedade estrutural por si só é muito importante para o funcionamento do SynGAP.
A seguir, a equipe de pesquisa fez o mesmo tipo de engenharia genética em camundongos para remover a função enzimática do SynGAP e encontrou resultados semelhantes: as sinapses se comportaram normalmente, sem problemas na plasticidade sináptica, e os camundongos não tiveram dificuldade em comportamentos de aprendizagem e memória. A equipe de pesquisa afirma que isso indica que a propriedade estrutural do SynGAP era suficiente para o comportamento cognitivo normal.
Dupla função e implicações do SynGAP para a terapia
Para entender como a estrutura do SynGAP regula as sinapses, os cientistas analisaram as sinapses mais de perto para descobrir que a proteína SynGAP competia com a ligação dos complexos receptor AMPA/TARP, um pacote de proteínas neurotransmissoras que fortalecem as sinapses, e a proteína de estrutura PSD-95.
As experiências sugerem que, em repouso, o SynGAP se liga fortemente ao PSD-95, não permitindo que se ligue a quaisquer outras proteínas na sinapse. No entanto, durante a plasticidade sináptica, aprendizagem e memória, a proteína SynGAP desconectou-se do PSD-95, deixou a sinapse e permitiu que os complexos receptores de neurotransmissores se ligassem ao PSD-95. Isso tornou a sinapse mais forte e aumentou a transmissão entre as células cerebrais.
“Essa sequência acontece sem a atividade catalítica típica do SynGAP”, diz Huganir. Em vez disso, o SynGAP encurrala o PSD-95 quando ligado a ele, mas quando o SynGAP sai desta sinapse, o PSD-95 está aberto para se ligar aos complexos receptor AMPA/TARP.
Em crianças com mutações SynGAP, cerca de metade do número de proteínas SynGAP estão na sinapse. Com menos proteínas SynGAP, o PSD-95 pode ligar-se mais aos complexos receptor AMPA/TARP, alterando as conexões neuronais e criando o aumento da atividade das células cerebrais característica das crises epilépticas comuns entre crianças com mutações SynGAP.
Huganir diz que ambas as funções do SynGAP – ação enzimática e de “gestão de tráfego” de uma proteína de suporte – podem agora ser importantes na descoberta de tratamentos para distúrbios do desenvolvimento neurológico relacionados ao SynGAP. A sua investigação também sugere que focar apenas uma função do SynGAP pode não ser suficiente para ter um impacto significativo.
Referência: “SynGAP regula a plasticidade sináptica e a cognição independentemente de sua atividade catalítica” por Yoichi Araki, Kacey E. Rajkovich, Elizabeth E. Gerber, Timothy R. Gamache, Richard C. Johnson, Thanh Hai N. Tran, Bian Liu, Qianwen Zhu , Ingie Hong, Alfredo Kirkwood e Richard Huganir, 1º de março de 2024, Ciência.
DOI: 10.1126/science.adk1291
Além de Araki e Huganir, os cientistas da Johns Hopkins autores do relatório sobre a pesquisa são Kacey Rajkovich, Elizabeth Gerber, Timothy Gamache, Richard Johnson, Thanh Hai Tran, Bian Liu, Qianwen Zhu, Ingie Hong e Alfredo Kirkwood.
O financiamento para a pesquisa foi fornecido pelo Instituto Nacional de Saúde (R01MH112151, R01NS036715, T32MH015330) e o Fundo de Pesquisa SynGAP.
