Células de câncer de mama (em azul) comendo matriz extracelular (amarelo). Os pontos brancos brilhantes no interior das células são componentes da matriz extracelular que estão sendo digeridos pelas células, para que obtenham nutrientes que apoiem o seu crescimento. Crédito: Montserrat Llanses Martinez
Um estudo recente descobriu que as células do câncer de mama que enfrentam falta de energia recorrem à ingestão e ao consumo do ambiente para superar a fome.
A pesquisa, conduzida por cientistas da Universidade de Sheffield e publicada na revista Biologia PLOSfornece uma nova visão sobre um mecanismo até então desconhecido de sobrevivência das células cancerígenas e pode oferecer um novo alvo para o desenvolvimento de terapia.
As células da mama, incluindo as células tumorais, estão incorporadas em uma rede chamada matriz extracelular (MEC). Os nutrientes são escassos na MEC, devido ao fluxo sanguíneo limitado, e tornam-se ainda mais escassos à medida que as células tumorais crescem.
A pesquisadora principal, Elena Rainero, da Escola de Biociências da Universidade de Sheffield, e sua equipe investigaram como os tumores continuam a crescer – apesar da falta de nutrientes – e como as células tumorais se abastecem com as matérias-primas para apoiar seu crescimento.
Novos mecanismos de sobrevivência
“Este estudo identificou um novo mecanismo empregado pelas células do câncer de mama para sobreviver no ambiente desafiador em que se encontram dentro dos tumores”, disse a Dra. Elena Rainero, da Universidade de Sheffield.
“Como as fontes de alimento são escassas, as células cancerígenas ganham a capacidade de comer e digerir componentes da matriz que as rodeia. Identificamos um processo metabólico chave que as células precisam para poder tirar proveito da matriz, o que poderia representar um novo alvo terapêutico.”
Durante o estudo, que foi financiado pela Cancer Research UK, a Dra. Rainero e sua equipe semearam células de adenocarcinoma de mama em colágeno (um componente importante da MEC) ou em uma preparação de matriz comercial, ou em plástico, com ou sem certas características críticas. aminoácidos.
Sem esses aminoácidos, as células do plástico tiveram um desempenho ruim em comparação com aquelas de uma ou outra matriz. Resultados semelhantes foram observados com outros modelos de matriz – as células tumorais foram capazes de superar a redução de aminoácidos quando rodeadas pela matriz.
Em seguida, marcando fluorescentemente o colágeno e observando sua jornada através da célula, os autores mostraram que as células captavam a MEC e a decompunham em compartimentos digestivos chamados lisossomos; quando a MEC foi tratada quimicamente para reticular seus componentes, as células não conseguiram ingeri-la.
Insights metabólicos e implicações terapêuticas
Investigações adicionais indicaram que a absorção ocorreu através de um processo de ingestão denominado macropinocitose, no qual a célula engole grandes quantidades de material extracelular.
A análise do seu metaboloma indicou que a aquisição e degradação de dois aminoácidos, tirosina e fenilalanina, dominaram as alterações metabólicas em resposta à fome. Os cientistas de Sheffield notaram que estes dois podem servir como matéria-prima para a produção de energia através do sistema tricarboxílico mitocondrial. ácido (Ciclo de Krebs.
Quando eles derrubaram o Laminado Decorativo de Alta Pressão (HPDL), uma enzima central no caminho da fenilalanina para o TCA, o crescimento celular foi significativamente prejudicado.
O bloqueio ou redução da expressão de HPDL, ou do promotor de macropinocitose PAK1, reduziu a capacidade das células tumorais de migrar e invadir o tecido circundante.
Dr. Rainero acrescentou: “Nossos resultados indicam que as células do câncer de mama aproveitam os nutrientes da matriz extracelular em tempos de falta de nutrientes, e que esse processo depende tanto da macropinocitose quanto da conversão metabólica de aminoácidos essenciais em substratos liberadores de energia.
“O metabolismo da tirosina e da fenilalanina mediado por HPDL pode representar uma vulnerabilidade metabólica das células cancerosas que prosperam em um microambiente privado de nutrientes.”
Referência: “A matriz extracelular apoia o crescimento de células de câncer de mama sob privação de aminoácidos, promovendo o catabolismo de tirosina” por Mona Nazemi, Bian Yanes, Montserrat Llanses Martinez, Heather J. Walker, Khoa Pham, Mark O. Collins, Frederic Bard e Elena Rainero, 16 de janeiro de 2024, Biologia PLOS.
DOI: 10.1371/journal.pbio.3002406
MN, BY e ER são financiados pela Cancer Research UK (C52879/A29144). MLM é financiado pelo programa Sheffield/ARAP PhD. O FB é financiado pela Fundação ‘ARC pour la recherche sur le cancer’ e pela AMIDEX AMX-2-CE-03 Chaire d’Excellence. Os financiadores não tiveram nenhum papel no desenho do estudo, na coleta e análise de dados, na decisão de publicação ou na preparação do manuscrito.
