Pesquisadores do Campus Médico Anschutz da Universidade do Colorado descobriram que a inibição da proteína Mdm2 com uma droga chamada nutlin previne a destruição sináptica associada à doença de Alzheimer, oferecendo um novo caminho promissor para a terapia. Esta abordagem, que diverge das estratégias tradicionais centradas na remoção da placa amilóide, poderia potencialmente deter a progressão da doença e deverá ser submetida a mais testes em modelos animais.
Pesquisadores da CU Anschutz descobriram um novo método potencial para combater a doença.
Cientistas do Campus Médico Anschutz da Universidade do Colorado descobriram que a inibição de uma proteína crucial pode interromper os danos às sinapses e às espinhas dendríticas frequentemente observados em Alzheimer doença.
O estudo, cujo primeiro autor é Tyler Martinez, estudante de doutorado em Farmacologia e Medicina Molecular. programa da Faculdade de Medicina da Universidade do Colorado, foi publicado recentemente na revista eNeuro.
Os pesquisadores, usando neurônios de roedores, descobriram que direcionar uma proteína chamada Mdm2 com um medicamento experimental contra o câncer conhecido como nutlin impediu que os peptídeos neurotóxicos amilóides-b que se acumulam na doença de Alzheimer (DA) cortassem excessivamente as sinapses.
“As deficiências cognitivas associadas à DA correlacionam-se com a coluna dendrítica e sinapse perda, particularmente no hipocampo”, disse o autor sênior do estudo, Professor Mark Dell’Acqua, PhD, vice-presidente do Departamento de Farmacologia da Faculdade de Medicina da CU.
Compreendendo o mecanismo
Dell’Acqua disse que cortar o excesso de sinapses da coluna dendrítica é normal no cérebro pós-natal, mas pode ser anormalmente acelerado na DA, causando perda de memória e aprendizagem.
“Quando esta proteína Mdm2 é ativada de forma inadequada, leva à redução das sinapses quando a amiloide-b está presente”, disse ele. Amilóide-b é o principal componente das placas amilóides encontradas no cérebro das pessoas com DA. “Quando usamos a droga que inibe o Mdm2 nos neurônios, ela bloqueou completamente a perda da coluna dendrítica desencadeada pela amiloide-b. Portanto, inibir esta proteína está claramente funcionando”.
As espinhas dendríticas se projetam dos dendritos, um componente dos neurônios, e recebem sinais sinápticos que são essenciais para o aprendizado e a memória.
Potencial para novas terapias para DA
Dell’Acqua, diretor do Centro de Neurotecnologia da Faculdade de Medicina da CU, observou que grande parte da pesquisa em terapias para a DA tende a se concentrar na erradicação das placas amilóides no cérebro.
“Há dúvidas se a terapia anti-amilóide é o princípio e o fim da terapia da DA”, disse ele. “Mesmo que você pudesse tolerar o alto custo, a eficácia é questionável. Estamos dizendo que também pode ser possível intervir no processo, bloqueando alguns dos impactos da amiloide-b. E você poderia intervir visando Mdm2.”
O próximo passo é determinar se eles podem bloquear a progressão da DA em um modelo animal. Se assim for, os testes em humanos poderão acontecer no futuro. Os medicamentos direcionados ao Mdm2 já estão desenvolvidos e em ensaios clínicos para o câncer, mas ainda precisam da aprovação do FDA.
“Este é um primeiro passo encorajador que nos dá uma nova liderança a seguir”, afirmou Dell’Acqua.
Referência: “A eliminação da espinha dendrítica induzida por amiloide β requer receptores AMPA permeáveis a Ca2 +, sinalização AKAP-Calcineurina-NFAT e o gene alvo NFAT Mdm2” por Tyler P. Martinez, Matthew E. Larsen, Emily Sullivan, Kevin M. Woolfrey e Mark L. Dell’Acqua, 8 de fevereiro de 2024, eNeuro.
DOI: 10.1523/ENEURO.0175-23.2024
