Pesquisadores da Universidade Médica e Odontológica de Tóquio desenvolveram uma técnica inovadora de edição de genoma para tratar a doença de Charcot-Marie-Tooth, reduzindo os níveis de proteína PMP22, mostrando potencial para uma nova terapia clínica em um campo com tratamentos existentes limitados. A edição do genoma baseada na terapia genética de AAV recuperou a mielinização no nervo do paciente CMT1A humano diferenciado das células iPS. Crédito: Departamento de Neuropatologia, TMDU
Cientistas da Universidade Médica e Odontológica de Tóquio criaram um novo método de edição de genoma que reduz os níveis de proteínas que causam doenças e problemas associados nas células de um paciente com doença de Charcot-Marie-Tooth tipo 1A.
Nos últimos cem anos, os avanços científicos transformaram enormemente o nosso mundo. O campo da genética, em particular, abriu portas para uma infinidade de possibilidades: aumento das capacidades humanas, curas para doenças e até mudanças no curso da evolução.
Num estudo recentemente publicado em Medicina das Comunicações, pesquisadores da Universidade Médica e Odontológica de Tóquio (TMDU) revelaram uma técnica inovadora de edição de genoma. Esta inovação é promissora para o tratamento de Charcot-Marie-Tooth (CMT), uma doença nervosa hereditária relativamente comum que afeta os nervos e atualmente não tem tratamento clínico.
Características e desafios do CMT
A CMT é caracterizada por sensação alterada e fraqueza muscular nos membros e afeta 10 a 80 pessoas em cada 100.000. O subtipo mais comum de CMT é conhecido como CMT1A e é causado por uma duplicação do gene que codifica a proteína 22 da mielina periférica (PMP22), levando a níveis elevados desta proteína nos indivíduos afetados. O PMP22 é importante para formar a unidade estrutural da mielina, o isolamento gorduroso que permite que os sinais viajem rapidamente dos membros para o cérebro e vice-versa.
Os investigadores tentaram reduzir o PMP22 em modelos animais de CMT1A utilizando diferentes técnicas, mas a sua tradução para pacientes humanos não teve sucesso. Isto pode ocorrer porque os modelos animais existentes não possuem características semelhantes às humanas. PMP22 duplicação genética. Este estudo teve como objetivo solucionar esse problema.
Abordagem inovadora para tratar CMT
“Criamos um modelo celular pegando células de um paciente com CMT1A e transformando-as em células de Schwann, que são as células que produzem mielina”, diz o Dr. Hitoshi Okazawa, autor sênior do estudo. “Usamos então uma técnica especializada de edição de genoma, conhecida como vetores AAV, para diminuir a quantidade de proteína PMP22 produzida pelas células.”
Como tanto os níveis mais elevados como os mais baixos de PMP22 podem levar a diferentes tipos de doenças nervosas (conhecidas como neuropatias), os investigadores tiveram que ter muito cuidado sobre o quanto reduziram o PMP22. Eles criaram e testaram diferentes vetores de AAV e, eventualmente, escolheram um que removesse 20% a 40% do vírus. PMP22 cópias de genes do genoma. Isto foi suficiente para reverter muitas alterações relacionadas com a CMT nas culturas de células de Schwann e para melhorar as capacidades de mielinização destas células, destacando assim o potencial deste tratamento como terapia clínica para a doença.
Desafios e otimismo para aplicação clínica
“No entanto, existem alguns problemas que precisam ser resolvidos antes que possamos levar essa terapia à clínica”, diz o Dr. Okazawa. “O local ideal da injeção para atingir as células de Schwann permanece desconhecido, e o momento da injeção, ou injeções, provavelmente será importante e também precisa ser investigado.”
Os investigadores estão cautelosamente optimistas porque terapias genéticas semelhantes baseadas em AAV estão a começar a ser aprovadas pela FDA para o tratamento de doenças hematológicas. Eles acreditam que sua abordagem terapêutica apresenta baixos riscos para aplicações humanas e pode ser relativamente simples de traduzir em terapia clínica. Dado que atualmente não existem tratamentos para CMT além da fisioterapia, terapia ocupacional e tratamento da dor, o desenvolvimento desta técnica de edição de genoma para PMP22 é um avanço importante e pode reduzir os sintomas e melhorar a qualidade de vida em pacientes com CMT.
Referência: “Edição mediada por AAV de PMP22 resgata características da doença de Charcot-Marie-Tooth tipo 1A em células iPS Schwann derivadas de pacientes” por Yuki Yoshioka, Juliana Bosso Taniguchi, Hidenori Homma, Takuya Tamura, Kyota Fujita, Maiko Inotsume, Kazuhiko Tagawa, Kazuharu Misawa, Naomichi Matsumoto, Masanori Nakagawa, Haruhisa Inoue, Hikari Tanaka e Hitoshi Okazawa, 28 de novembro de 2023, Medicina das Comunicações.
DOI: 10.1038/s43856-023-00400-y
O estudo foi financiado pelo Ministério da Educação, Cultura, Esportes, Ciência e Tecnologia e pelo JAPÃO.
