Kauwe, Pareja-Navarro et al. identificar um mecanismo dependente de KIBRA para reparar a plasticidade nas sinapses que é desregulada nos neurônios subjacentes à perda de memória na tauopatia. A técnica descreve a recuperação da plasticidade funcional nas sinapses dos neurônios, apesar da toxicidade induzida pela tau no cérebro. Crédito: Larissa Brown
Um estudo inovador apresenta um romance Alzheimer estratégia de tratamento com foco na restauração da memória através do reparo de sinapses danificadas, aproveitando o papel crítico da proteína KIBRA. Esta abordagem mostra-se promissora na reversão da perda de memória sem abordar diretamente o acúmulo de proteínas tóxicas.
Embora os medicamentos recentemente aprovados para a doença de Alzheimer sejam promissores no abrandamento da doença que rouba a memória, os tratamentos atuais estão muito aquém de serem eficazes na recuperação da memória. O que é necessário são mais opções de tratamento direcionadas para restaurar a memória, disse a professora assistente de Buck, Tara Tracy, PhD, autora sênior de um estudo que propõe uma estratégia alternativa para reverter os problemas de memória que acompanham a doença de Alzheimer e demências relacionadas.
Explorando novos caminhos para o tratamento do Alzheimer
Dado que a maior parte da investigação actual sobre potenciais tratamentos para a doença de Alzheimer se concentra na redução das proteínas tóxicas, como a tau e a beta-amilóide, que se acumulam no cérebro à medida que a doença progride, a equipa desviou-se desta rota para explorar uma alternativa. “Em vez de tentar reduzir as proteínas tóxicas no cérebro, estamos tentando reverter os danos causados pela doença de Alzheimer para restaurar a memória”, disse Tracy. As descobertas aparecem na edição de 1º de fevereiro da O Jornal de Investigação Clínica.
O trabalho depende de uma proteína chamada KIBRA, assim chamada porque é encontrada nos rins e no cérebro. No cérebro, está localizado principalmente nas sinapses, que são as conexões entre os neurônios que permitem a formação e a recuperação de memórias. A pesquisa mostrou que o KIBRA é necessário para que as sinapses formem memórias, e a equipe de Tracy descobriu que os cérebros com doença de Alzheimer são deficientes em KIBRA.
O papel do KIBRA na restauração da memória
“Nós nos perguntamos como os níveis mais baixos de KIBRA afetaram a sinalização no sinapse, e se a compreensão melhor desse mecanismo poderia fornecer alguns insights sobre como reparar as sinapses danificadas durante o curso da doença de Alzheimer”, disse o cientista da equipe Buck, Grant Kauwe, PhD, co-primeiro autor do estudo. “O que identificamos é um mecanismo que poderia ser direcionado para reparar a função sináptica, e agora estamos tentando desenvolver uma terapia baseada neste trabalho.”
A equipe mediu primeiro os níveis de KIBRA no líquido cefalorraquidiano de humanos. Eles descobriram que níveis mais elevados de KIBRA no líquido cefalorraquidiano, mas níveis mais baixos no cérebro, correspondiam à gravidade da demência.
“Também encontramos esta incrível correlação entre o aumento dos níveis de tau e o aumento dos níveis de KIBRA no líquido cefalorraquidiano”, disse Tracy. “Foi muito surpreendente o quão forte era o relacionamento, o que realmente aponta para o papel do KIBRA sendo afetado pelo tau no cérebro.” A equipe está explorando ainda mais esse fenômeno, na esperança de que o KIBRA possa ser usado como um biomarcador de disfunção sináptica e declínio cognitivo que possa ser útil para diagnóstico, planejamento de tratamento e rastreamento da progressão da doença e resposta à terapia.
Resultados promissores da pesquisa KIBRA
Para descobrir como o KIBRA afeta as sinapses, a equipe criou uma versão funcional abreviada da proteína KIBRA. Em ratos de laboratório que apresentam uma doença que imita a doença de Alzheimer humana, descobriram que esta proteína pode reverter o comprometimento da memória associado a este tipo de demência. Eles descobriram que o KIBRA resgata mecanismos que promovem a resiliência das sinapses.
“Curiosamente, o KIBRA restaurou a função sináptica e a memória em camundongos, apesar de não resolver o problema do acúmulo tóxico da proteína tau”, disse Kristeen Pareja-Navarro, coautora do estudo. “Nosso trabalho apóia a possibilidade de que o KIBRA possa ser usado como terapia para melhorar a memória após o início da perda de memória, mesmo que a proteína tóxica que causou o dano permaneça.”
Juntamente com outros tratamentos que já existem ou que surgirão no futuro, uma terapia KIBRA para reparar sinapses pode ser uma adição valiosa. “Reduzir as proteínas tóxicas é obviamente importante, mas reparar as sinapses e melhorar a sua função é outro factor crítico que pode ajudar”, disse Tracy. “É assim que vejo que isso terá o maior impacto no futuro.”
Referência: “KIBRA repara a plasticidade sináptica e promove resiliência à perda de memória relacionada à tauopatia” por Grant Kauwe, Kristeen A. Pareja-Navarro, Lei Yao, Jackson H. Chen, Ivy Wong, Rowan Saloner, Helen Cifuentes, Alissa L. Nana, Samah Shah, Yaqiao Li, David Le, Salvatore Spina, Lea T. Grinberg, William W. Seeley, Joel H. Kramer, Todd C. Sacktor, Birgit Schilling, Li Gan, Kaitlin B. Casaletto e Tara E. Tracy, 1º de fevereiro 2024, O Jornal de Investigação Clínica.
DOI: 10.1172/JCI169064
Outros pesquisadores Buck envolvidos no estudo são: Lei Yao, Jackson H. Chen, Ivy Wong, Helen Cifuentes, Samah Shah e Birgit Schilling
