Uma equipa de investigadores descobriu um método para activar um sistema de defesa bacteriano, conhecido como CBASS, para se autodestruir e prevenir a propagação de vírus entre bactérias, oferecendo potencialmente uma nova forma de gerir infecções bacterianas e combater a resistência aos antibióticos. Crédito: SciTechDaily.com
Os pesquisadores revelam como a atividade autodestrutiva das bactérias pode ser aproveitada na luta contra a resistência aos antibióticos.
Cientistas da Escola de Medicina Icahn, no Monte Sinai, identificaram uma nova abordagem para controlar infecções bacterianas. As descobertas foram descritas na edição online de 6 de fevereiro da Biologia Estrutural e Molecular da Natureza.
A equipe encontrou uma maneira de ativar um mecanismo vital de defesa bacteriana para combater e controlar infecções bacterianas. O sistema de defesa, denominado sistema de sinalização antifágica baseado em oligonucleotídeos cíclicos (CBASS), é um mecanismo natural usado por certas bactérias para se protegerem de ataques virais. As bactérias se autodestroem como meio de prevenir a propagação de vírus a outras células bacterianas da população.
Mecanismo de defesa CBASS explorado
“Queríamos ver como o sistema CBASS de autodestruição bacteriana é ativado e se ele pode ser aproveitado para limitar infecções bacterianas”, disse o coautor sênior Aneel Aggarwal, PhD, professor de Ciências Farmacológicas na Icahn Mount Sinai. “Esta é uma nova abordagem para combater infecções bacterianas, uma preocupação significativa em hospitais e outros ambientes. É essencial encontrar novas ferramentas para combater a resistência aos antibióticos. Na guerra contra as superbactérias, precisamos de inovar e expandir constantemente o nosso conjunto de ferramentas para nos mantermos à frente da evolução da resistência aos medicamentos.”
De acordo com um Relatório de 2019 dos Centros de Controle e Prevenção de Doenças, mais de 2,8 milhões de infecções resistentes a antimicrobianos ocorrem nos Estados Unidos a cada anocom mais de 35.000 pessoas morrendo como resultado.
Os pesquisadores do Icahn Mount Sinai revelam como a atividade autodestrutiva das bactérias pode ser usada na luta contra a resistência aos antibióticos. Acima: estrutura 3-D do tetrâmero da proteína CBASS Cap5 (mostrado em ciano) formada após ligação ao dinucleotídeo cíclico (mostrado em laranja) para destruir o próprio DNA da bactéria (modelo, mostrado em vermelho). Os íons de magnésio essenciais para a clivagem do DNA são mostrados em verde. Crédito: Rechkoblit et al., Nature Structural & Molecular Biology
Estratégias inovadoras contra superbactérias
Como parte dos experimentos, os pesquisadores estudaram como “Cap5”, ou proteína 5 associada ao CBASS, é ativada para ADN degradação e como ela poderia ser usada para controlar infecções bacterianas através de uma combinação de análise estrutural e vários ensaios biofísicos, bioquímicos e celulares. Cap5 é uma proteína chave que é ativada por nucleotídeos cíclicos (pequenas moléculas sinalizadoras) para destruir o próprio DNA da célula bacteriana.
“Em nosso estudo, começamos identificando quais dos muitos nucleotídeos cíclicos poderiam ativar o efetor Cap5 do sistema CBASS”, diz a coautora sênior Olga Rechkoblit, PhD, professora assistente de ciências farmacológicas em Icahn Mount Sinai. “Depois que descobrimos isso, observamos atentamente a estrutura do Cap5 quando ele está ligado a essas pequenas moléculas sinalizadoras. Depois, com a ajuda especializada de Daniela Sciaky, PhD, investigadora do Icahn Mount Sinai, mostrámos que, ao adicionar estas moléculas especiais ao ambiente das bactérias, estas moléculas poderiam ser potencialmente utilizadas para eliminar as bactérias.”
Superando Desafios Técnicos
Os pesquisadores descobriram que determinar a estrutura do Cap5 com nucleotídeos cíclicos representava um desafio técnico, exigindo a ajuda especializada de Dale F. Kreitler, PhD, Cientista AMX Beamline do Laboratório Nacional de Brookhaven. Isso foi conseguido usando radiação de raios X síncrotron microfocada na mesma instalação. A radiação de raios X síncrotron microfocada é um tipo de radiação de raios X que não é apenas produzida usando um tipo específico de acelerador de partículas (síncrotron), mas também é cuidadosamente concentrada ou focada em uma pequena área para imagens ou análises mais detalhadas.
Direções futuras
Em seguida, os investigadores irão explorar como as suas descobertas se aplicam a outros tipos de bactérias e avaliar se o seu método pode ser usado para controlar infecções causadas por várias bactérias nocivas.
Referência: “Ativação do efetor imunológico da endonuclease CBASS-Cap5 por nucleotídeos cíclicos” 6 de fevereiro de 2024, Biologia Estrutural e Molecular da Natureza.
DOI: 10.1038/s41594-024-01220-x
Outros autores que contribuíram para este trabalho são Angeliki Buku, PhD, e Jithesh Kottur, PhD, ambos com Icahn Mount Sinai.
O trabalho foi financiado por Instituto Nacional de Saúde concede R35-GM131780, P41GM111244, KP1605010, P30 GM124165, S10OD021527, GM103310 e pela Simons Foundation concede SF349247.
