Pesquisadores da Universidade de Utah identificaram a causa genética da ataxia espinocerebelar 4 (SCA4), um distúrbio neurológico progressivo, ao encontrar uma mutação no gene ZFHX3. Este avanço oferece esperança para o desenvolvimento de tratamentos e permite testes genéticos para famílias afetadas, auxiliando em decisões importantes da vida.
Algumas famílias chamam isso de teste de fé, enquanto outras consideram isso uma maldição. A ataxia espinocerebelar 4 (SCA4), um distúrbio neurológico raro, mas progressivo, tem impactos profundos tanto nos pacientes como nos seus entes queridos. Para a maioria das pessoas, o primeiro sinal é a dificuldade para caminhar e se equilibrar, que piora com o passar do tempo. Os sintomas geralmente começam por volta dos quarenta ou cinquenta anos, mas podem começar já no final da adolescência. Não há cura conhecida. E, até agora, não havia causa conhecida.
Agora, após 25 anos de incerteza, um estudo multinacional liderado por Stefan Pulst, MD, Dr. med., professor e catedrático de neurologia, e K. Pattie Figueroa, gerente de projeto em neurologia, ambos na Escola de Medicina Spencer Fox Eccles da Universidade de Utah, identificou conclusivamente a diferença genética que causa a SCA4, trazendo respostas às famílias e abrindo a porta para tratamentos futuros. Seus resultados são publicados na revista revisada por pares Genética da Natureza.
K. Pattie Figueroa, primeira autora do estudo. Crédito: K. Pattie Figueroa
Resolvendo um enigma genético
O padrão de herança da SCA4 deixou claro há muito tempo que a doença era genética, e pesquisas anteriores localizaram o gene responsável por uma região específica de um cromossomo. Mas essa região revelou-se extraordinariamente difícil de ser analisada pelos investigadores: cheia de segmentos repetidos que se parecem com partes de outros cromossomas e com uma composição química invulgar que faz com que a maioria dos testes genéticos falhem.
Para identificar a mudança que causa a SCA4, Figueroa e Pulst, juntamente com o resto da equipa de investigação, utilizaram uma tecnologia de sequenciação avançada desenvolvida recentemente. Comparando ADN de pessoas afetadas e não afetadas de diversas famílias de Utah, eles descobriram que em pacientes com SCA4, uma seção em um gene chamado ZFHX3 é muito mais longo do que deveria ser, contendo uma cadeia extra longa de DNA repetitivo.
Tecido cerebral de um paciente com SCA4. Azul marca o DNA celular e vermelho marca uma proteína que aumenta quando a reciclagem de proteínas é interrompida. O anel vermelho brilhante é um aglomerado de proteínas que só aparece em pacientes com SCA4. Crédito: Mandi Gandelman, Ph.D.
Células humanas isoladas que possuem a versão extralonga do ZFHX3 mostram sinais de doença – eles não parecem capazes de reciclar proteínas tão bem quanto deveriam e alguns deles contêm aglomerados de proteínas grudadas.
Stefan Pulst, MD, Dr. med., último autor do estudo. Crédito: Charlie Ehlert, Universidade de Saúde de Utah
“Essa mutação é uma repetição expandida tóxica e achamos que ela realmente atrapalha o modo como uma célula lida com proteínas desdobradas ou mal dobradas”, diz Pulst, o último autor do estudo. As células saudáveis precisam quebrar constantemente proteínas não funcionais. Utilizando células de pacientes com SCA4, o grupo mostrou que a mutação causadora de SCA4 atrapalha o funcionamento da maquinaria de reciclagem de proteínas das células de uma forma que pode envenenar as células nervosas.
Esperança para o futuro
Curiosamente, algo semelhante parece estar a acontecer noutra forma de ataxia, a SCA2, que também interfere na reciclagem de proteínas. Os investigadores estão actualmente a testar uma terapia potencial para a SCA2 em ensaios clínicos, e as semelhanças entre as duas condições levantam a possibilidade de que o tratamento também possa beneficiar os pacientes com SCA4.
Encontrar a alteração genética que leva à SCA4 é essencial para desenvolver melhores tratamentos, diz Pulst. “O único passo para realmente melhorar a vida dos pacientes com doenças hereditárias é descobrir qual é a causa primária. Agora podemos atacar os efeitos desta mutação potencialmente em vários níveis.”
Mas embora os tratamentos demorem muito tempo a desenvolver, o simples conhecimento da causa da doença pode ser extremamente valioso para as famílias afectadas pela SCA4, diz Figueroa, o primeiro autor do estudo. As pessoas das famílias afetadas podem saber se têm ou não a alteração genética causadora da doença, o que pode ajudar a informar decisões de vida, como o planeamento familiar. “Eles podem vir e fazer o teste e podem ter uma resposta, para o bem ou para o mal”, diz Figueroa.
Os investigadores sublinham que as suas descobertas não teriam sido possíveis sem a generosidade dos pacientes com SCA4 e das suas famílias, cuja partilha de registos familiares e amostras biológicas lhes permitiu comparar o ADN de indivíduos afetados e não afetados. “Diferentes ramos da família abriram-nos não apenas as suas casas, mas também a sua história”, diz Figueroa. Os registros familiares eram suficientemente completos para que os pesquisadores pudessem rastrear as origens da doença em Utah, ao longo da história, até um casal pioneiro que se mudou para o Vale do Lago Salgado na década de 1840.
Desde que conhecemos tantas famílias com a doença, estudar a SCA4 tornou-se uma busca pessoal, acrescenta Figueroa. “Tenho trabalhado diretamente no SCA4 desde 2010, quando a primeira família me abordou, e quando você vai até a casa deles e os conhece, eles não são mais o número no frasco de DNA. Estas são pessoas que você vê todos os dias… Você não pode ir embora. Isto não é apenas ciência. Esta é a vida de alguém.”
Referência: “Uma expansão de repetição GGC na poliglicina que codifica ZFHX3 causa ataxia espinocerebelar tipo 4 e prejudica a autofagia” por Karla P. Figueroa, Caspar Gross, Elena Buena-Atienza, Sharan Paul, Mandi Gandelman, Naseebullah Kakar, Marc Sturm, Nicolas Casadei, Jakob Admard, Joohyun Park, Christine Zühlke, Yorck Hellenbroich, Jelena Pozojevic, Saranya Balachandran, Kristian Handel, Simone Zittel, Dagmar Timmann, Friedrich Erdlenbruch, Laura Herrmann, Thomas Stieft, Martin Zenker, Thomas Klopstock, Claudia Dufke, Daniel R. Scoles, Arnulf Koeppen, Malte Spielmann, Olaf Riess, Stephan Ossowski, Tobias B. Haack e Stefan M. Pulst, 29 de abril de 2024, Genética da Natureza.
DOI: 10.1038/s41588-024-01719-5
O estudo foi financiado pelo Instituto Nacional de Distúrbios Neurológicos e Derrame e pela Fundação Alemã de Pesquisa.
