Um estudo identificou alterações semelhantes na atividade genética relacionada à função sináptica nos cérebros de pessoas com esquizofrenia e idosos, sugerindo uma ligação biológica comum ao comprometimento cognitivo, através da análise do Programa de Neurônios Sinápticos e Astrócitos (SNAP) em amostras de tecido cerebral . Crédito: SciTechDaily.com
O comprometimento cognitivo em ambas as condições pode estar ligado a alterações genéticas estreitamente coordenadas em dois tipos de células cerebrais, fornecendo pistas para possíveis tratamentos.
Pesquisadores do Broad Institute do MIT e de Harvard, juntamente com colegas da Harvard Medical School e do McLean Hospital, identificaram alterações notavelmente consistentes na expressão genética no cérebro de indivíduos com esquizofrenia e adultos mais velhos. Esta descoberta aponta para uma base biológica partilhada subjacente às dificuldades cognitivas frequentemente observadas em pacientes com esquizofrenia e em populações idosas.
Em um estudo publicado em Natureza, a equipe descreve como analisaram a expressão genética em mais de um milhão de células individuais de tecido cerebral post-mortem de 191 pessoas. Eles descobriram que em indivíduos com esquizofrenia e em adultos mais velhos sem esquizofrenia, dois tipos de células cerebrais chamadas astrócitos e neurônios reduziram a expressão de genes que sustentam as junções entre neurônios chamadas sinapses, em comparação com pessoas saudáveis ou mais jovens. Eles também descobriram mudanças na expressão genética fortemente sincronizadas nos dois tipos de células: quando os neurônios diminuíram a expressão de certos genes relacionados às sinapses, os astrócitos alteraram de forma semelhante a expressão de um conjunto distinto de genes que suportam as sinapses.
A equipe chamou esse conjunto coordenado de mudanças de Programa de Neurônios e Astrócitos Sinápticos (SNAP). Mesmo em jovens saudáveis, a expressão dos genes SNAP sempre aumentou ou diminuiu de forma coordenada nos seus neurônios e astrócitos.
“A ciência muitas vezes se concentra nos genes que cada tipo de célula expressa por si só”, disse Steve McCarroll, co-autor sênior do estudo e membro do Instituto Broad. “Mas o tecido cerebral de muitas pessoas e as análises de aprendizagem automática desses dados ajudaram-nos a reconhecer um sistema maior. Esses tipos de células não atuam como entidades independentes, mas têm uma coordenação muito próxima. A força desses relacionamentos nos deixou sem fôlego.”
A esquizofrenia é conhecida por causar alucinações e delírios, que podem ser, pelo menos parcialmente, tratados com medicamentos. Mas também causa declínio cognitivo debilitante, que não tem tratamentos eficazes e também é comum no envelhecimento. As novas descobertas sugerem que as alterações cognitivas em ambas as condições podem envolver alterações celulares e moleculares semelhantes no cérebro.
“Para detectar a coordenação entre astrócitos e neurônios na esquizofrenia e no envelhecimento, precisávamos estudar amostras de tecidos de um grande número de indivíduos”, disse Sabina Berretta, co-autora sênior do estudo, professora associada da Harvard Medical School, e pesquisador na área de transtornos psiquiátricos. “Nossa gratidão vai para todos os doadores que optaram por doar seus cérebros para pesquisas para ajudar outras pessoas que sofrem de distúrbios cerebrais e a quem gostaríamos de dedicar este trabalho.”
McCarroll também é diretor de neurobiologia genômica do Stanley Center for Psychiatric Research da Broad e professor da Harvard Medical School. Berretta também dirige o Centro de Recursos de Tecidos Cerebrais de Harvard (HBTRC), que forneceu tecidos para o estudo. Emi Ling, pesquisadora de pós-doutorado no laboratório de McCarroll, foi a primeira autora do estudo.
Informações do SNAP
O cérebro funciona em grande parte porque os neurônios se conectam com outros neurônios nas sinapses, onde passam sinais uns aos outros. O cérebro forma constantemente novas sinapses e elimina as antigas. Os cientistas pensam que as novas sinapses ajudam o nosso cérebro a permanecer flexível, e estudos – incluindo esforços anteriores de cientistas do laboratório de McCarroll e de consórcios internacionais – mostraram que muitos factores genéticos ligados à esquizofrenia envolvem genes que contribuem para o funcionamento das sinapses.
No novo estudo, McCarroll, Berretta e colegas usaram núcleo único ARN sequenciamento, que mede a expressão genética em células individuais, para entender melhor como o cérebro varia naturalmente entre os indivíduos. Eles analisaram 1,2 milhão de células de 94 pessoas com esquizofrenia e 97 sem esquizofrenia.
Eles descobriram que quando os neurônios aumentavam a expressão de genes que codificam partes das sinapses, os astrócitos aumentavam a expressão de um conjunto distinto de genes envolvidos na função sináptica. Esses genes, que compõem o programa SNAP, incluíam muitos fatores de risco previamente identificados para a esquizofrenia. As análises da equipe indicaram que tanto os neurônios quanto os astrócitos moldam a vulnerabilidade genética para a doença.
“A ciência sabe há muito tempo que os neurónios e as sinapses são importantes no risco de esquizofrenia, mas ao enquadrar a questão de uma forma diferente – perguntando quais os genes que cada tipo de célula regula dinamicamente – descobrimos que os astrócitos também estão provavelmente envolvidos”, disse Ling.
Para sua surpresa, os investigadores também descobriram que o SNAP variava muito mesmo entre pessoas sem esquizofrenia, sugerindo que o SNAP poderia estar envolvido em diferenças cognitivas em humanos saudáveis. Grande parte desta variação foi explicada pela idade; O SNAP diminuiu substancialmente em muitos – mas não em todos – indivíduos mais velhos, incluindo pessoas com e sem esquizofrenia.
Com uma melhor compreensão do SNAP, McCarroll diz que espera que seja possível identificar fatores vitais que influenciam positivamente o SNAP e desenvolver medicamentos que ajudem a estimular o SNAP, como forma de tratar as deficiências cognitivas da esquizofrenia ou ajudar as pessoas a manterem a sua flexibilidade cognitiva como eles envelhecem.
Entretanto, McCarroll, Berretta e a sua equipa estão a trabalhar para compreender se estas alterações estão presentes noutras condições, como a perturbação bipolar e a depressão. Eles também pretendem descobrir até que ponto o SNAP aparece em outras áreas do cérebro e como o SNAP afeta a aprendizagem e a flexibilidade cognitiva.
Referência: “Um programa conjunto de neurônios-astrócitos diminui no envelhecimento e na esquizofrenia” por Emi Ling, James Nemesh, Melissa Goldman, Nolan Kamitaki, Nora Reed, Robert E. Handsaker, Giulio Genovese, Jonathan S. Vogelgsang, Sherif Gerges, Seva Kashin, Sulagna Ghosh, John M. Esposito, Kiely Morris, Daniel Meyer, Alyssa Lutservitz, Christopher D. Mullally, Alec Wysoker, Liv Spina, Anna Neumann, Marina Hogan, Kiku Ichihara, Sabina Berretta e Steven A. McCarroll, 6 de março de 2024, Natureza.
DOI: 10.1038/s41586-024-07109-5
Este trabalho foi apoiado pela Stanley Family Foundation, pela Simons Collaboration on Plasticity and the Aging Brain, pelo National Institute of Mental Health e pelo National Human Genome Research Institute do Instituto Nacional de Saúde.
