Os cientistas descobriram que os fragmentos do SARS-CoV-2 podem imitar componentes do sistema imunológico, causando inflamação grave. Este estudo oferece novos insights sobre o tratamento da COVID-19 e a compreensão do potencial pandêmico em futuros coronavírus.
Fragmentos do vírus “zumbi” continuam a causar inflamação mesmo depois de o próprio vírus ter sido destruído.
Inúmeras perguntas sem resposta permanecem no COVID 19 pandemia. Por exemplo, o que leva aos sintomas graves exibidos em alguns pacientes por SARS-CoV-2o vírus responsável pela COVID-19, em comparação com os sintomas tipicamente mais leves de outros coronavírus? Além disso, quais são as razões subjacentes para a persistência de sintomas incomuns muito depois de o vírus ter sido eliminado do corpo de um indivíduo?
O mundo pode agora ter o início das respostas. Em um estudo publicado recentemente na revista Anais da Academia Nacional de Ciênciasa UCLAA equipa de investigação multidisciplinar liderada por ela explora uma forma como a COVID-19 vira o sistema imunitário – que é crucial para manter as pessoas vivas – contra o próprio corpo, com resultados potencialmente mortais.
Utilizando um sistema de inteligência artificial que desenvolveram, os autores do estudo digitalizaram toda a coleção de proteínas produzidas pelo SARS-CoV-2 e depois realizaram uma série exaustiva de experiências de validação. Os cientistas descobriram que certos fragmentos de proteínas virais, gerados após o vírus SARS-CoV-2 ser decomposto em pedaços, podem imitar um componente-chave da maquinaria do corpo para amplificar os sinais imunológicos. As suas descobertas sugerem que alguns dos resultados mais graves da COVID-19 podem resultar da superestimulação destes fragmentos do sistema imunitário, causando assim uma inflamação desenfreada em contextos muito diferentes, tais como tempestades de citocinas e coagulação sanguínea letal.
Metodologia e Resultados da Pesquisa
O estudo foi liderado pelo autor correspondente Gerard Wong, professor de bioengenharia na Escola de Engenharia Samueli da UCLA e no departamento de química e bioquímica da UCLA College e no departamento de microbiologia, imunologia e genética molecular.
“O que descobrimos diverge do quadro padrão de infecção viral”, disse Wong, que também é membro do California NanoSystems Institute da UCLA. “Os manuais dizem-nos que depois de o vírus ser destruído, o hospedeiro doente ‘vence’ e diferentes pedaços de vírus podem ser usados para treinar o sistema imunitário para reconhecimento futuro. A COVID-19 nos lembra que não é tão simples.
“Para efeito de comparação, se presumirmos que depois que o alimento é digerido em seus componentes moleculares, seus efeitos no corpo terminam, seria muito libertador; Eu não teria que me preocupar com a meia dúzia de donuts com geleia que acabei de comer. No entanto, esta imagem simples não está correta.”
A equipe de pesquisa descobriu que os fragmentos do SARS-CoV-2 podem imitar peptídeos imunes inatos, uma classe de moléculas imunológicas que amplificam sinais para ativar as defesas naturais do corpo. Peptídeos são cadeias de aminoácidos como proteínas, só que mais curtas. Esses peptídeos imunes podem se montar espontaneamente em novas estruturas com fita dupla ARNuma forma especial de uma molécula essencial para a construção de proteínas a partir de ADNnormalmente encontrado em infecções virais ou liberado por células mortas.
Uma marquise de teatro registra o fechamento de empresas e atividades públicas durante a pandemia de COVID-19. Crédito: Edwin Hooper/Unsplash
O complexo híbrido resultante dos peptídeos imunológicos e do RNA de fita dupla desencadeia uma reação em cadeia que desencadeia uma resposta imunológica.
Além da análise de IA, os pesquisadores usaram métodos de última geração para elucidar nanoescala estruturas biológicas e conduziu experimentos baseados em células e animais. Em comparação com os coronavírus relativamente inofensivos que causam o resfriado comum, a equipe descobriu que o SARS-CoV-2 abriga muito mais combinações de fragmentos que podem imitar melhor os peptídeos imunológicos humanos. Consistente com isso, experimentos adicionais com vários tipos de células mostram consistentemente que fragmentos do coronavírus SARS-CoV-2 provocam uma resposta inflamatória amplificada em comparação com aqueles de um coronavírus do resfriado comum. Da mesma forma, experiências com ratos mostram que fragmentos do SARS-CoV-2 levam a uma enorme resposta imunitária, especialmente nos pulmões.
As descobertas podem influenciar o tratamento da COVID-19 e os esforços para identificar e vigiar futuros coronavírus capazes de causar pandemias.
“Podemos ser capazes de observar a composição proteica das cepas de coronavírus deste ano e descobrir se elas são potencialmente pandêmicas ou apenas causarão o resfriado comum”, disse Wong.
Implicações do Estudo
Wong e seus colegas concentraram-se em três fragmentos do SARS-CoV-2. Usando uma técnica para analisar estruturas moleculares detalhadas chamada difração de raios X síncrotron, eles descobriram que, como o peptídeo imune inato, os fragmentos do SARS-CoV-2 podem organizar o RNA de fita dupla em estruturas que estimulam o sistema imunológico.
“Vimos que as várias formas de detritos do vírus destruído podem remontar-se a estes complexos ‘zumbis’ biologicamente activos”, disse Wong. “É interessante que o peptídeo humano imitado pelos fragmentos virais tenha sido implicado na artrite reumatóide, psoríase e lúpus, e que diferentes aspectos da COVID-19 sejam uma reminiscência dessas condições autoimunes.”
Os cientistas também mediram todo o conjunto de genes expressos a nível celular. Ao realizar uma comparação com bases de dados com curadoria internacional, a equipe descobriu que o perfil de expressão genética das células expostas aos complexos “zumbis” do SARS-CoV-2 se assemelhava muito ao da própria COVID-19.
“O que é surpreendente no resultado da expressão genética é que não houve infecção ativa usada em nossos experimentos”, disse Wong. “Nem usamos o vírus inteiro – apenas cerca de 0,2% ou 0,3% dele – mas descobrimos esse nível incrível de concordância que é altamente sugestivo.”
As descobertas podem explicar algumas peculiaridades da infecção por COVID-19.
Por exemplo, o facto de fragmentos do SARS-CoV-2 levarem a inflamação excessiva pode ajudar a explicar porque é que algumas pessoas aparentemente saudáveis sofrem de COVID-19 grave. Normalmente, a atividade das enzimas varia muito entre indivíduos saudáveis – com níveis diferindo em até um fator de 10. Em última análise, são as enzimas as responsáveis por cortar as partículas virais em pedaços cada vez menores.
As evidências de que a persistência de fragmentos do SARS-CoV-2 pode causar doenças também reforçam as pistas emergentes sobre quais tratamentos podem ser promissores.
“Nossos resultados sugerem que podemos controlar o COVID-19 inibindo certas enzimas ou melhorando outras”, disse Wong. “Poderíamos até imaginar uma estratégia também baseada no mimetismo, usando iscas biologicamente inativas que se parecem o suficiente com esses fragmentos virais para competir pelo RNA de fita dupla, mas formam complexos que não ativam o sistema imunológico.”
Sabe-se que fragmentos virais remanescentes existem em outras infecções virais, mas suas atividades biológicas não foram estudadas sistematicamente.
Referência: “Vida após a morte viral: SARS-CoV-2 como reservatório de peptídeos imunomiméticos que se remontam em complexos supramoleculares pró-inflamatórios” por Yue Zhang, Vanthana Bharathi, Tatsuya Dokoshi, Jaime de Anda, Lauryn Tumey Ursery, Nikhil N. Kulkarni, Yoshiyuki Nakamura, Jonathan Chen, Elizabeth WC Luo, Lamei Wang, Hua Xu, Alison Coady, Raymond Zurich, Michelle W. Lee, Tsutomu Matsui, HongKyu Lee, Liana C. Chan, Athena A. Schepmoes, Mary S. Lipton, Rui Zhao, Joshua N Adkins, Geremy C. Clair, Lance R. Thurlow, Jonathan C. Schisler, Matthew C. Wolfgang, Robert S. Hagan, Michael R. Yeaman, Thomas M. Weiss, Xinhua Chen, Melody MH Li, Victor Nizet, Silvio Antoniak , Nigel Mackman, Richard L. Gallo e Gerard CL Wong, 2 de fevereiro de 2024, Anais da Academia Nacional de Ciências.
DOI: 10.1073/pnas.2300644120
O esforço colaborativo para este estudo reuniu uma equipe com 24 afiliações departamentais e institucionais durante um período particularmente desafiador da pandemia. O primeiro autor é Yue Zhang, ex-pesquisador de pós-doutorado da UCLA e atual professor assistente na Westlake University em Hangzhou, China. Outros coautores baseados na UCLA são os estudantes de doutorado Jaime de Anda, Jonathan Chen e Elizabeth Luo; HongKyu Lee, do Centro Médico Harbor-UCLA; Liana Chan, professora assistente adjunta de medicina na David Geffen School of Medicine da UCLA; Michael Yeaman, professor de medicina na Geffen School of Medicine e diretor do Instituto de Infecção e Imunidade do Instituto Lundquist no Harbor-UCLA Medical Center; e Melody Li, professora assistente de microbiologia, imunologia e genética molecular.
Os autores seniores do estudo incluem Rich Gallo e Victor Nizet da UC San Diego Silvio Antoniak e Nigel Mackman da Universidade da Carolina do Norte em Chapel Hill. Os coautores também são afiliados à Harvard Medical School, à Stanford Synchrotron Radiation Lightsource e ao Pacific Northwest National Laboratory.
O estudo foi apoiado pela National Science Foundation, pela Instituto Nacional de Saúdeo Departamento de Energia e fontes de financiamento institucional que incluem o Programa de Prêmio de Pesquisa COVID-19 da UCLA WM Keck Foundation.
