Os investigadores identificaram reguladores de crescimento que desencadeiam a proliferação de células estaminais leucémicas dormentes num tipo específico de leucemia mieloide aguda, sugerindo uma possível abordagem para prevenir recaídas através da utilização de medicamentos reaproveitados. Crédito: SciTechDaily.com
A descoberta de dois reguladores de crescimento envolvidos na recidiva da leucemia mieloide aguda oferece esperança para terapias direcionadas para prevenir a recorrência, enfatizando a necessidade de mais pesquisas para estender essas descobertas a outros subtipos de leucemia.
O mistério de por que as leucemias mieloides começam a crescer novamente depois que a quimioterapia matou a maior parte das células malignas, e como o crescimento pode ser bloqueado por medicamentos reaproveitados, foi potencialmente resolvido através de novas pesquisas.
A medula óssea de pacientes com LMA contém uma população rara de células-tronco leucêmicas (LSCs) que não crescem e, portanto, não são mortas pela quimioterapia. No entanto, após o tratamento, estas células começam a crescer e a produzir células AML, mas não estava claro o que desencadeia este processo.
Em um novo estudo publicado em Comunicações da Natureza por pesquisadores do Universidade de Birminghama Universidade de Newcastle e o Centro de Oncologia Pediátrica Princess Maxima estudaram células únicas de pacientes com leucemia mieloide aguda t(8;21), um tipo específico de câncer no sangue, para investigar o que fez as raras LSCs crescerem.
A professora Constanze Bonifer, do Instituto de Câncer e Ciências Genômicas da Universidade de Birmingham, que liderou o estudo, disse: “As células-tronco leucêmicas normalmente parecem adormecidas, e é por isso que não são mortas pela quimioterapia, mas raciocinamos que algo deve ativá-las para começar a crescer para que a leucemia volte.
“Essas células são muito raras e difíceis de estudar, mas ao examinar a expressão gênica em LSCs únicas, encontramos genes expressos que codificam reguladores de crescimento normalmente não presentes em células mieloides. Ambos os tipos de células são encontrados na medula óssea ao lado das células AML, mas as células-tronco saudáveis não respondem aos seus sinais. Ao regular positivamente estes reguladores de crescimento, as células estaminais leucémicas podem agora responder aos factores de crescimento que estão presentes no corpo e dizer-lhes para crescerem.”
Bloqueando o crescimento indesejado de células-tronco
Os reguladores de crescimento identificados neste estudo foram o KDR, o receptor para sinalização de VEGF que normalmente só é expresso em vasos sanguíneos e o receptor de IL-5 que normalmente só é expresso em eosinófilos. Além disso, o VEGFA, o factor de crescimento que se liga ao KDR, também foi expresso pela leucemia, o que significa que poderia desencadear o seu próprio crescimento. Após a identificação destes receptores, os investigadores confirmaram que, ao ativá-los em laboratório, foram capazes de desencadear o crescimento de células estaminais. É importante ressaltar que eles também mostraram que o crescimento poderia ser bloqueado em uma placa e em camundongos através do reaproveitamento de medicamentos contra VEGF (Avastin, aprovado para vários tumores sólidos, incluindo câncer colorretal) e sinalização de IL-5 (Fasenra, aprovado para asma eosinofílica).
O professor Olaf Heidenreich, da Universidade de Newcastle e do Centro de Oncologia Pediátrica Princess Maxima, afirma: “Um resultado interessante desses estudos é o fato de que a expressão desses receptores é específica para esse tipo específico de leucemia. Eles são expressos como resultado da presença de uma mutação específica causadora de doença que dá origem à proteína de oncofusão RUNX1::ETO, que reprograma a rede reguladora do gene que define como uma célula responde a sinais externos de crescimento. Este trabalho destaca o poder da análise de células únicas para aprofundar o que regula o crescimento das células AML. Também destaca o facto de que os subtipos de LBC podem ter de ser tratados como entidades separadas.
Nova esperança para pacientes com LMA
A primeira autora do estudo, Dra. Sophie Kellaway, que agora continua esta pesquisa no Universidade de Nottingham diz: “Ficamos muito entusiasmados em encontrar não um, mas dois alvos novos e potencialmente drogáveis para prevenir recaídas nesses pacientes. Ser informado de que seu câncer voltou é uma notícia devastadora e queremos evitar que isso aconteça. Infelizmente, como esses receptores eram tão específicos, isso só funcionaria para a leucemia mieloide aguda t(8;21) e não é uma solução mágica. No entanto, a inspeção de outros dados de células únicas de diferentes subtipos de leucemia mostra que outras vias reguladoras do crescimento também são reguladas positivamente na sua população de células estaminais. Esperamos agora encontrar aqueles que podem ser atingidos em outros tipos de LMA.”
Suzanne Rix, do Blood Cancer UK, disse: “O câncer de sangue é o terceiro maior causador de câncer no Reino Unido e a leucemia mieloide aguda é uma forma particularmente agressiva de câncer de sangue que pode voltar mesmo após os tratamentos iniciais terem sido bem-sucedidos. Esta investigação revela porque é que um tipo específico de leucemia mieloide aguda pode regressar e pode levar ao desenvolvimento de novos tratamentos com potencial para impedir o reaparecimento do cancro, dando uma nova esperança às pessoas afetadas por esta forma específica de leucemia. No entanto, são necessários mais trabalhos para ver se uma abordagem semelhante poderia ser adotada para outras formas de leucemia mieloide aguda e, de forma mais ampla, são desesperadamente necessárias muito mais pesquisas para desenvolver tratamentos eficazes e mais gentis para todos os cancros do sangue”.
Referência: “As células-tronco leucêmicas ativam vias de sinalização inadequadas da linhagem para promover seu crescimento” por Sophie G. Kellaway, Sandeep Potluri, Peter Keane, Helen J. Blair, Luke Ames, Alice Worker, Paulynn S. Chin, Anetta Ptasinska, Polina K. Derevyanko, Assunta Adamo, Daniel JL Coleman, Naeem Khan, Salam A. Assi, Anja Krippner-Heidenreich, Manoj Raghavan, Peter N. Cockerill, Olaf Heidenreich e Constanze Bonifer, 14 de fevereiro de 2024, Comunicações da Natureza.
DOI: 10.1038/s41467-024-45691-4
Este trabalho foi financiado por doações do Blood Cancer UK e do Medical Research Council.
