Pesquisadores da City of Hope identificaram uma interação crucial entre duas proteínas que facilitam o crescimento das células cancerígenas, oferecendo um novo alvo para o desenvolvimento de tratamentos eficazes contra o câncer. Crédito: SciTechDaily.com
Os cientistas identificam o alvo do tratamento que perturba a interação das proteínas, oferecendo esperança para uma nova abordagem terapêutica.
Cientistas da City of Hope, uma das maiores organizações de investigação e tratamento do cancro nos Estados Unidos, descobriram um novo mecanismo celular que desempenha um papel importante na capacidade das células cancerígenas de causar doenças. O estudo será publicado hoje (5 de fevereiro) em Biologia Estrutural e Molecular da Natureza.
Interação Proteica Chave Identificada
Uma equipe liderada por Chun-Wei (David) Chen, Ph.D., professor associado de biologia de sistemas na City of Hope, identificou duas proteínas da superfície celular, integrina αV e β5, que estimulam o crescimento de células cancerígenas. Em seguida, os pesquisadores identificaram uma região da integrina αV chamada domínio β-hélice que controla a interação entre as duas proteínas.
Modelos de superfície de proteína (esquerda) e fita (direita) do domínio β-hélice da integrina αV ilustram a capacidade de Cpd_AV2 (amarelo) em interromper a interação entre a alça βA da integrina β5 (ciano; verde indica o resíduo de interação chave lisina 287) e integrina αV . O domínio da hélice β da integrina αV é colorido pela pontuação CRISPR-tiling normalizada (NCS). Crédito: Chun-Wei (David) Chen, Ph.D. / Cidade da Esperança
Avanço no tratamento do câncer
Combinando experimentos de laboratório com simulações de computador, a equipe de Chen criou uma poderosa aplicação digital da tecnologia de agrupamento genético CRISPR para descobrir potenciais medicamentos contra o câncer que visam precisamente o domínio da hélice β.
Depois de identificar o composto químico Cpd_AV2 como um forte candidato, a equipe aplicou esse composto em células cancerígenas humanas em laboratório. As integrinas αV e β5 separaram-se rapidamente, dissolvendo a comunicação entre as duas proteínas e causando a morte celular, interrompendo efetivamente o crescimento em linhas celulares cancerígenas.
Clinicamente, os investigadores encontraram sobre-expressão da integrina αV em vários tipos de cancro, destacando o papel principal da integrina αV na progressão do cancro. Altos níveis de integrina αV também foram associados a um mau prognóstico em 3.700 pacientes com câncer de mama, pâncreas, fígado, pulmão e cérebro.
Expandindo Horizontes Terapêuticos
Ao expandir as oportunidades para o desenvolvimento de terapias direcionadas que cortam a ligação entre a integrina αV e β5, as descobertas lideradas pela Cidade da Esperança sugerem uma nova abordagem potente para o tratamento do cancro e futuros estudos de descoberta de medicamentos.
“Nosso estudo mostra uma aplicação inovadora da tecnologia de agrupamento genético CRISPR, revelando locais anteriormente desconhecidos em proteínas com capacidade de causar câncer”, disse Chen, que também é diretor da divisão de engenharia epigenética e transcricional do Beckman Research Institute of City of Hope. “Este avanço abre novos caminhos para o avanço das terapias oncológicas de próxima geração, marcando um marco significativo na batalha da Cidade da Esperança contra o câncer.”
Os cientistas estimam que até 1.100 proteínas diferentes vivam no plasma membrana ou superfície semipermeável da célula cancerosa; muitas das funções biológicas destas proteínas podem influenciar a progressão da doença e a resposta terapêutica. A região oferece um conjunto valioso de alvos para intervenção médica porque existem muitos receptores de superfície e proteínas de sinalização que podem ser projetados para ajudar na administração de tratamentos contra o câncer.
As integrinas αV e β5 pertencem à família das integrinas, um grupo de receptores de superfície celular que desempenham um papel central na regulação das interações celulares, particularmente através das membranas celulares.
Referência: “Uma nova classe de inibidores que perturba a estabilidade dos heterodímeros de integrina identificados por triagens genéticas instruídas por ladrilhos CRISPR” 5 de fevereiro de 2024, Biologia Estrutural e Molecular da Natureza.
DOI: 10.1038/s41594-024-01211-y
A pesquisa foi parcialmente apoiada por doações da Sociedade Americana de Hematologia, Alex’s Lemonade Stand Foundation (18-11849), Stand Up To Cancer & Cancer Research UK (RT617) e do Instituto Nacional de SaúdeInstituto Nacional do Câncer (CA197489, CA233691, CA236626, CA243124, CA278050, CA274649, CA233922, CA255250, CA258778), Instituto Nacional de Ciências Médicas Gerais (GM117923, CA033572). O Instituto Nacional do Câncer/Programa Terapêutico de Desenvolvimento forneceu a biblioteca composta.
