A impressão artística mostra como a cápside do HIV penetra na barreira de permeabilidade gelatinosa de um poro nuclear. Para contrabandear o seu genoma através desta linha de defesa para o núcleo da célula, ele evoluiu para um transportador molecular. Crédito: Johannes Pauly/Instituto Max Planck de Ciências Multidisciplinares
O capsídeo do vírus funciona como um transportador molecular.
Todos os anos, aproximadamente um milhão de pessoas em todo o mundo contraem o VIH, o vírus responsável pela AIDS. Para que o vírus se multiplique e propague a infecção, ele deve transportar sua informação genética para o núcleo de uma célula e incorporá-la ao cromossomo da célula.
Equipes de pesquisa lideradas por Dirk Görlich do Instituto Max Planck de Ciência Multidisciplinar e Thomas Schwartz do Instituto de Tecnologia de Massachusetts (COM) descobriram agora que seu capsídeo evoluiu para um transportador molecular. Como tal, pode romper diretamente uma barreira crucial, que normalmente protege o núcleo da célula contra invasores virais. Essa forma de contrabando mantém o genoma viral invisível aos sensores antivirais no citoplasma.
Quarenta anos depois de o vírus da imunodeficiência humana (VIH) ter sido descoberto como a causa da SIDA, temos terapias que mantêm eficazmente o agente patogénico sob controlo, mas ainda não existe cura. O vírus infecta certas células do sistema imunológico e sequestra seu programa genético para multiplicar e replicar seu próprio material genético. As células infectadas produzem então a próxima geração de vírus até serem finalmente destruídas. Os sintomas de imunodeficiência da AIDS resultam da perda maciça de células imunológicas que normalmente combatem vírus e outros patógenos.
Para utilizar os recursos da célula hospedeira, o VIH deve contrabandear o seu material genético através das linhas de defesa celular para o núcleo da célula. O núcleo, no entanto, é bem guardado. Seu envelope nuclear evita que proteínas indesejadas ou vírus nocivos entrem no núcleo e que macromoléculas escapem descontroladamente. No entanto, proteínas selecionadas podem passar porque a barreira não está hermeticamente fechada.
Milhares de minúsculos poros nucleares no envelope nuclear fornecem uma passagem. Eles controlam estes processos de transporte com a ajuda de importinas e exportinas – transportadores moleculares que capturam cargas com “códigos de acesso” moleculares válidos e as entregam através do canal do poro nuclear. Um material “inteligente” transforma estes poros numa das máquinas de classificação e transporte mais eficientes da natureza.
Classificação “inteligente” no poro nuclear
Este material “inteligente”, denominado fase FG, é gelatinoso e impenetrável para a maioria das macromoléculas. Ele preenche e bloqueia o canal do poro nuclear. Importins e exportins, entretanto, podem passar porque suas superfícies são otimizadas para deslizar através de uma fase FG.
O controle de fronteira da célula na fase FG acontece extremamente rápido – em milissegundos. Da mesma forma, a sua capacidade de transporte é enorme: um único poro nuclear pode transferir até 1.000 transportadores por segundo através do seu canal. Mesmo com uma densidade de tráfego tão elevada, a barreira dos poros nucleares permanece intacta e continua a suprimir passagens de fronteira indesejadas. Contudo, o VIH subverte este controlo.
Material genético contrabandeado
“O HIV empacota seu genoma em um capsídeo. Evidências recentes sugerem que o genoma permanece dentro do capsídeo até atingir o núcleo e, portanto, também ao passar pelo poro nuclear. Mas há um problema de tamanho”, explica Thomas Schwartz, do MIT. O canal do poro central tem de 40 a 60 nanômetros de largura. O capsídeo tem uma largura de cerca de 60 nanômetros e pode simplesmente passar pelo poro.
No entanto, uma carga celular normal ainda seria coberta por uma camada transportadora que acrescenta pelo menos mais dez nanômetros. A cápside do VIH teria então 70 nanómetros de largura – grande demais para um poro nuclear. “No entanto, a tomografia crioeletrônica mostrou que o capsídeo do HIV entra no poro nuclear. Mas a forma como isto acontece tem sido até agora um mistério na infecção pelo VIH”, afirma Görlich, Diretor do Max Planck.
Camuflagem como transportador molecular
Juntamente com Schwartz, descobriu agora como o vírus supera o seu problema de tamanho, nomeadamente através de uma adaptação molecular sofisticada. “A cápside do VIH evoluiu para um transportador com uma superfície semelhante à da importação. Dessa forma, pode deslizar pela fase FG do poro nuclear. Assim, o capsídeo do HIV pode entrar no poro nuclear sem ajudar os transportadores e contornar o mecanismo de proteção que de outra forma impede que os vírus invadam o núcleo celular”, explica o bioquímico.
Sua equipe conseguiu reproduzir as fases do FG em laboratório. “Sob o microscópio, as fases FG aparecem como esferas do tamanho de um micrômetro que excluem completamente as proteínas normais, mas virtualmente sugam o capsídeo do HIV com seu conteúdo encerrado”, relata Liran Fu, um dos primeiros autores do estudo agora publicado na revista. Natureza. “Da mesma forma, o capsídeo é sugado para o canal do poro nuclear. Isso acontece mesmo depois de todos os transportadores celulares terem sido removidos.”
Num aspecto, a cápside do VIH difere fundamentalmente dos transportadores previamente estudados que passam pelos poros nucleares: encapsula completamente a sua carga e, assim, oculta a sua carga genómica dos sensores antivirais no citoplasma. Empregando esse truque, o material genético viral pode ser contrabandeado através do sistema celular de defesa contra vírus sem ser reconhecido e destruído. “Isso o torna outra classe de transportadores moleculares ao lado das importinas e exportinas”, enfatiza Görlich.
Ainda há muitas questões sem resposta, como onde e como o capsídeo se desintegra para liberar seu conteúdo. Contudo, a observação de que a cápside é um transportador semelhante à importina poderá um dia ser explorada para melhores terapias contra a SIDA.
Referência: “Os capsídeos do HIV-1 entram na fase FG dos poros nucleares como um receptor de transporte” por Liran Fu, Erika N. Weiskopf, Onno Akkermans, Nicholas A. Swanson, Shiya Cheng, Thomas U. Schwartz e Dirk Görlich, 24 de janeiro de 2024 , Natureza.
DOI: 10.1038/s41586-023-06966-w
