Os pesquisadores desenvolveram compostos que imitam os benefícios do exercício em células de roedores, oferecendo potencialmente novos tratamentos para atrofia muscular e doenças como insuficiência cardíaca e Alzheimer.
Novos compostos que imitam os efeitos do exercício podem tratar a atrofia muscular e doenças neurodegenerativas, com resultados de investigação promissores apresentados na ACS Spring 2024.
Os médicos há muito prescrevem exercícios para melhorar e proteger a saúde. No futuro, uma pílula poderá oferecer alguns dos mesmos benefícios que o exercício. Agora, os pesquisadores relatam novos compostos que parecem capazes de imitar o impulso físico do treino – pelo menos nas células dos roedores. Esta descoberta pode levar a uma nova forma de tratar a atrofia muscular e outras condições médicas nas pessoas, incluindo insuficiência cardíaca e doenças neurodegenerativas.
Apresentação das descobertas na ACS Spring 2024
Os pesquisadores apresentaram seus resultados na reunião de primavera da American Chemical Society (ACS). ACS Spring 2024 é uma reunião híbrida realizada virtualmente e pessoalmente de 17 a 21 de março; apresenta quase 12.000 apresentações sobre uma variedade de tópicos científicos.
“Não podemos substituir o exercício; o exercício é importante em todos os níveis”, afirma Bahaa Elgendy, investigador principal do projeto que apresenta o trabalho na reunião. “Se posso me exercitar, devo ir em frente e fazer atividade física. Mas há muitos casos em que é necessário um substituto.”
Bahaa Elgendy entende que algumas pessoas podem estar muito ocupadas ou preguiçosas para fazer exercícios. Portanto, sua equipe está procurando imitar os benefícios do exercício por meio de uma pílula. A nova terapêutica também poderia ajudar as pessoas que enfrentam perda muscular devido a doenças ou envelhecimento.
Potencial da droga que imita o exercício
O exercício beneficia a mente e o corpo. Neste caso, Elgendy, professor de anestesiologia na Faculdade de Medicina da Universidade de Washington, em St. Louis, e seus colegas esperam recapitular seus potentes efeitos físicos – ou seja, a capacidade do exercício de melhorar o metabolismo e o crescimento das células musculares, juntamente com a melhoria muscular. desempenho.
Um medicamento que possa imitar estes efeitos poderia compensar a atrofia e a fraqueza muscular que podem ocorrer à medida que as pessoas envelhecem ou são afectadas por cancro, certas condições genéticas ou outras razões pelas quais não conseguem realizar actividade física regular. Também poderia potencialmente contrariar os efeitos de outras drogas, como novos medicamentos para perda de peso que causam a perda de gordura e músculos, de acordo com Elgendy.
Desenvolvimento do Composto SLU-PP-332
As alterações metabólicas associadas ao exercício começam com a ativação de proteínas especializadas, conhecidas como receptores relacionados ao estrogênio (ERRs), que se apresentam em três formas: ERRα, ERRβ e ERRγ. Após cerca de uma década de trabalho, Elgendy e seus colegas desenvolveram um composto chamado SLU-PP-332, que ativa todas as três formas, incluindo o alvo mais desafiador, o ERRα. Este tipo de ERR regula a adaptação ao estresse induzida pelo exercício e outros processos fisiológicos importantes nos músculos. Em experiências com ratos, a equipa descobriu que este composto aumentava um tipo de fibra muscular resistente à fadiga, ao mesmo tempo que melhorava a resistência dos animais quando corriam numa passadeira para roedores.
Para identificar o SLU-PP-332, os pesquisadores examinaram a estrutura dos ERRs e como eles se ligam às moléculas que os ativam. Então, para melhorar sua descoberta e desenvolver variações que pudessem ser patenteadas, Elgendy e sua equipe projetaram novas moléculas para fortalecer a interação com os receptores e, assim, provocar uma resposta mais forte do que a que o SLU-PP-332 pode fornecer. Ao desenvolver os novos compostos, a equipe também otimizou as moléculas para outras características desejáveis, como estabilidade e baixo potencial de toxicidade.
Pesquisas e aplicações futuras
A equipe comparou a potência do SLU-PP-332 com a dos novos compostos, observando ARN, uma medida da expressão genética, de cerca de 15.000 genes em células do músculo cardíaco de ratos. Os novos compostos provocaram um maior aumento na presença do RNA, sugerindo que simulam de forma mais potente os efeitos do exercício.
A pesquisa usando o SLU-PP-332 sugere que direcionar os ERRs pode ser útil contra doenças específicas. Estudos em animais com este composto preliminar indicam que ele pode trazer benefícios contra a obesidade, insuficiência cardíaca ou declínio da função renal com a idade. Os resultados da pesquisa atualizada sugerem que os novos compostos poderiam ter efeitos semelhantes.
A atividade ERR também parece combater processos prejudiciais que ocorrem no cérebro em pacientes diagnosticados com Alzheimer doença e aqueles que têm outras condições neurodegenerativas. Embora o SLU-PP-332 não possa passar para o cérebro, alguns dos novos compostos foram desenvolvidos para isso.
“Em todas estas condições, os ERRs desempenham um papel importante”, diz Elgendy. “Se você tiver um composto que possa ativá-los de forma eficaz, poderá gerar muitos efeitos benéficos.”
Elgendy e seus colegas esperam testar os novos compostos em modelos animais através da Pelagos Pharmaceuticals, uma empresa iniciante que eles co-fundaram. Eles também estão estudando a possibilidade de desenvolver os compostos como tratamentos potenciais para doenças neurodegenerativas.
Título
Exercício em uma pílula: Projeto e síntese de novos agonistas de ERR como miméticos de exercício
Abstrato
Os receptores relacionados ao estrogênio (ERRs) pertencem à superfamília dos receptores hormonais nucleares, um grupo de fatores de transcrição ativados por ligantes. Os ligantes para receptores nucleares têm a capacidade de ativar ou inibir os fatores de transcrição responsáveis pela regulação de numerosos genes associados a funções fisiológicas vitais, incluindo metabolismo, imunidade, inflamação, homeostase, desenvolvimento, crescimento celular e reprodução. Dentro da subfamília de receptores relacionados ao estrogênio, existem três membros: ERRα, ERRβ e ERRγ. Esses receptores estão intimamente relacionados aos receptores de estrogênio (ERs); no entanto, os ERRs exibem atividade constitutiva diferentemente dos receptores ER e podem funcionar sem ligantes. O ERRα é conhecido por ser altamente intratável como alvo de drogas. Recentemente, desenvolvemos a primeira classe de pan-agonistas de ERR que demonstrou induzir um programa genético de exercício aeróbico agudo específico para ERRα. A ativação do ERRα foi crítica para aumentar a resistência ao exercício em camundongos, e nossa ferramenta química aumentou a função mitocondrial e a respiração celular em uma linha celular do músculo esquelético. Usando técnicas computacionais de última geração e química medicinal iterativa, identificamos novos quimiotipos de potentes agonistas pan de ERR com propriedades farmacocinéticas e semelhantes a medicamentos melhoradas para uso futuro em modelos animais.
Prevê-se que o progresso que fizemos no desenvolvimento de pan-agonistas que visam todas as três isoformas de ERR lançará a traduzibilidade clínica deste alvo. As aplicações previstas para esses novos ligantes vão além de seu papel como miméticos do exercício. Eles possuem um potencial significativo para o tratamento de distúrbios metabólicos, condições ligadas à disfunção mitocondrial, bem como doenças neurodegenerativas.
A pesquisa foi apoiada pelo Instituto Nacional sobre Envelhecimento do Instituto Nacional de Saúde sob os números de concessão R21AG065657 e RF1AG077160.
