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O professor associado Christoffer Clemmensen, da Universidade de Copenhague, desenvolveu um novo tipo de medicamento para perda de peso que usa o hormônio GLP-1 para fornecer moléculas moduladoras da neuroplasticidade a áreas específicas do cérebro, aumentando significativamente a perda de peso em camundongos. Esta abordagem inovadora poderia oferecer uma alternativa potente aos tratamentos atuais com menos efeitos secundários e está agora a avançar para ensaios clínicos.
Um estudo revolucionário publicado em Natureza apresenta um novo tratamento para obesidade que supera os resultados de perda de peso dos medicamentos atuais em ratos. Este método envolve a entrega de moléculas diretamente ao centro de controle do apetite do cérebro, influenciando a neuroplasticidade.
Um novo medicamento para perda de peso utiliza o hormônio GLP-1 para atingir áreas do cérebro que controlam o apetite, reduzindo potencialmente os efeitos colaterais e melhorando a eficácia em comparação com os medicamentos existentes, com testes em humanos pendentes.
“Considero os medicamentos disponíveis hoje no mercado como a primeira geração de medicamentos para emagrecer. Agora desenvolvemos um novo tipo de medicamento para perda de peso que afeta a plasticidade do cérebro e parece ser altamente eficaz.”
É o que afirma o professor associado e líder do grupo Christoffer Clemmensen, do Centro de Pesquisa Metabólica Básica da Fundação Novo Nordisk da Universidade de Copenhague, que é o autor sênior do novo estudo, que foi publicado na prestigiada revista científica Natureza.
No estudo, Christoffer Clemmensen e colegas demonstram um novo uso do hormônio para perda de peso GLP-1. O GLP-1 pode ser usado como um “Cavalo de Tróia” para contrabandear uma molécula específica para o cérebro de camundongos, onde afeta com sucesso a plasticidade do cérebro e resulta na perda de peso.
“O efeito do GLP-1 combinado com essas moléculas é muito forte. Em alguns casos, os ratos perdem duas vezes mais peso do que os ratos tratados apenas com GLP-1”, explica Christoffer Clemmensen.
Isto significa que futuros pacientes podem potencialmente alcançar o mesmo efeito com uma dosagem mais baixa. Além disso, o novo medicamento pode ser uma alternativa para aqueles que não respondem bem aos medicamentos existentes para perda de peso.
“Nossos estudos em ratos mostram efeitos colaterais semelhantes aos experimentados por pacientes tratados com os medicamentos para perda de peso disponíveis hoje no mercado, incluindo náuseas. Mas como o medicamento é tão eficaz, poderemos reduzir a dosagem e, assim, mitigar alguns dos efeitos secundários no futuro – embora ainda não saibamos como os humanos respondem ao medicamento”, diz ele.
Os testes do novo medicamento para emagrecer ainda estão na chamada fase pré-clínica, que se baseia em estudos com células e em animais experimentais. O próximo passo são os ensaios clínicos com participantes humanos.
“Já sabemos que os medicamentos à base de GLP-1 podem levar à perda de peso. A molécula que ligamos ao GLP-1 afeta o chamado sistema neurotransmissor glutamatérgico e, de fato, outros estudos com participantes humanos sugerem que esta família de compostos tem um potencial significativo de perda de peso. O que é interessante aqui é o efeito que obtemos quando combinamos estes dois compostos num único medicamento”, sublinha Christoffer Clemmensen.
O medicamento deve passar por três fases de testes clínicos em participantes humanos. De acordo com Christoffer Clemmensen, pode levar oito anos até que o medicamento esteja disponível no mercado.
O cérebro defende o peso corporal excessivo
Christoffer Clemmensen e colegas desenvolveram interesse em moléculas usadas para tratar depressão crônica e Alzheimer doença.
As moléculas bloqueiam uma proteína receptora chamada receptor NMDA, que desempenha um papel fundamental nas mudanças de longo prazo nas conexões cerebrais e tem recebido atenção científica nas áreas de aprendizagem e memória. Os medicamentos direcionados a esses receptores fortalecerão e/ou enfraquecerão conexões nervosas específicas.
“Essa família de moléculas pode ter um efeito permanente no cérebro. Estudos demonstraram que mesmo um tratamento relativamente pouco frequente pode levar a alterações persistentes nas patologias cerebrais. Também vemos assinaturas moleculares de neuroplasticidade em nosso trabalho, mas neste caso no contexto de perda de peso”, explica.
O corpo humano evoluiu para proteger um determinado peso corporal e massa gorda. Do ponto de vista evolutivo, isto provavelmente foi vantajoso para nós, pois significa que conseguimos sobreviver a períodos de escassez de alimentos. Hoje, a escassez de alimentos não é um problema em grandes partes do mundo, onde uma parte cada vez maior da população sofre de obesidade.
“Hoje, mais de um bilhão de pessoas em todo o mundo têm um IMC de 30 ou mais. Isto torna cada vez mais relevante o desenvolvimento de medicamentos que auxiliem esta doença e que possam ajudar o organismo a manter um peso menor. Este tema é algo em que investimos muita energia na pesquisa”, afirma Christoffer Clemmensen.
Um Cavalo de Tróia contrabandeia moduladores de pequenas moléculas de neuroplasticidade para neurônios reguladores do apetite
Sabemos que os medicamentos baseados na hormona intestinal GLP-1 têm como alvo eficaz a parte do cérebro que é fundamental para a perda de peso, nomeadamente o centro de controlo do apetite.
“O que é espetacular – a nível celular – neste novo medicamento é o facto de combinar GLP-1 e moléculas que bloqueiam o receptor NMDA. Ele explora o GLP-1 como um Cavalo de Tróia para contrabandear essas pequenas moléculas exclusivamente para os neurônios que afetam o controle do apetite. Sem o GLP-1, as moléculas que têm como alvo o receptor NMDA afetariam todo o cérebro e, portanto, seriam inespecíficas”, diz o pós-doutorado Jonas Petersen, do Grupo Clemmensen, que é o primeiro autor do estudo e o químico que sintetizou as moléculas.
Medicamentos inespecíficos estão frequentemente associados a efeitos colaterais graves, que já foram observados em medicamentos para o tratamento de diferentes condições neurobiológicas.
“Muitas doenças cerebrais são difíceis de tratar porque os medicamentos precisam atravessar a chamada barreira hematoencefálica. Enquanto moléculas grandes, como peptídeos e proteínas, geralmente têm dificuldade de acesso ao cérebro, muitas moléculas pequenas têm acesso ilimitado a todo o cérebro. Usámos o acesso específico do peptídeo GLP-1 ao centro de controlo do apetite no cérebro para fornecer uma destas substâncias não específicas apenas a esta região”, diz Christoffer Clemmensen e acrescenta:
“Neste estudo, nos concentramos na obesidade e na perda de peso, mas na verdade esta é uma abordagem completamente nova para administrar medicamentos a partes específicas do cérebro. Portanto, espero que a nossa investigação possa abrir caminho para uma classe totalmente nova de medicamentos para o tratamento de doenças como doenças neurodegenerativas ou distúrbios psiquiátricos.”
Referência: “Antagonismo do receptor NMDA dirigido por GLP-1 para tratamento da obesidade” por Jonas Petersen, Mette Q. Ludwig, Vaida Juozaityte, Pablo Ranea-Robles, Charlotte Svendsen, Eunsang Hwang, Amalie W. Kristensen, Nicole Fadahunsi, Jens Lund, Alberte W. Breum, Cecilie V. Mathiesen, Luisa Sachs, Roger Moreno-Justicia, Rebecca Rohlfs, James C. Ford, Jonathan D. Douros, Brian Finan, Bryan Portillo, Kyle Grose, Jacob E. Petersen, Mette Traulsen, Annette Feuchtinger, Richard D. DiMarchi, Thue W. Schwartz, Atul S. Deshmukh, Morten B. Thomsen, Kristi A. Kohlmeier, Kevin W. Williams, Tune H. Pers, Bente Frølund, Kristian Strømgaard, Anders B. Klein e Christoffer Clemmensen, 15 Maio de 2024, Natureza.
DOI: 10.1038/s41586-024-07419-8
Christoffer Clemmensen, juntamente com o pós-doutorado Jonas Petersen e um ex-cientista da Universidade de Copenhague (Anders Klein), foram cofundadores da empresa de biotecnologia Ousia Pharma, que é uma empresa spinout da Universidade de Copenhague. A empresa continua a desenvolver o conceito médico apresentado neste estudo para o tratamento da obesidade grave.
