Um tetrâmero da proteína neuraminidase da gripe (mostrado em azul e azul claro) ligado a domínios variáveis de dois novos anticorpos humanos (mostrados em roxo/rosa e marrom/bege) visando seu “lado escuro”. Visto junto com um eixo quádruplo do tetrâmero de NA com seus sítios catalíticos voltados para cima. Crédito: NIAID
Cientistas do Instituto Nacional de Saúde descobriram anticorpos que atacam uma área difícil de detectar da gripe vírus, lançando luz sobre o “lado negro” relativamente inexplorado da cabeça da proteína neuraminidase (NA). Os anticorpos têm como alvo uma região da proteína NA que é comum entre muitos vírus influenza, incluindo vírus do subtipo H3N2, e pode ser um novo alvo para contramedidas. A pesquisa, liderada por cientistas do Centro de Pesquisa de Vacinas do Instituto Nacional de Alergia e Doenças Infecciosas, parte do NIH, foi publicada recentemente na revista Imunidade.
A gripe, ou gripe, adoece milhões de pessoas em todo o mundo todos os anos e pode causar doenças graves e morte. Embora a vacinação contra a gripe reduza o fardo da doença, são necessárias vacinas actualizadas em cada estação para proporcionar protecção contra as muitas estirpes e subtipos do vírus em rápida evolução. As vacinas que proporcionam protecção contra uma vasta gama de vírus da gripe poderiam prevenir surtos de vírus da gripe novos e reemergentes, sem a necessidade de reformulação anual da vacina ou de vacinações.
Descobrindo novos alvos para contramedidas contra a gripe
Uma forma de melhorar as vacinas contra a gripe e outras contramedidas é identificar novos alvos nas proteínas da superfície do vírus em regiões “conservadas” – porções que tendem a permanecer relativamente inalteradas entre diferentes estirpes do vírus. Influenza NA é uma proteína de superfície contendo uma porção de cabeça globular e uma porção de pedúnculo estreita.
A parte inferior da cabeça do NA contém uma região altamente conservada com alvos para anticorpos – conhecidos como epítopos – que a tornam vulnerável à ligação de anticorpos e à inibição do vírus, além de não ser afetada por mutações comuns em cepas resistentes a medicamentos. Esta região é chamada de “lado negro” devido à sua localização parcialmente escondida e características relativamente inexploradas.
Descoberta de anticorpos e aplicações potenciais
Os investigadores isolaram anticorpos humanos que têm como alvo o lado negro do NA do sangue de duas pessoas que se recuperaram da gripe tipo A, subtipo H3N2, um subtipo importante do vírus da gripe sazonal. Em testes de laboratório, os anticorpos inibiram a propagação de vírus do subtipo H2N2, o subtipo que causou a pandemia de gripe em 1957-58, e de vírus H3N2 de humanos, suínos e aves.
Os anticorpos também protegeram os ratos da infecção letal por um vírus do subtipo H3N2 quando administrados aos animais um dia antes ou dois dias após a infecção, mostrando que o anticorpo pode tratar e prevenir a gripe neste modelo.
Os cientistas analisaram a estrutura de dois dos anticorpos ligados ao NA usando técnicas avançadas de microscopia conhecidas como microscopia eletrônica criogênica. Cada anticorpo tinha como alvo regiões diferentes e não sobrepostas do lado negro, demonstrando que esta região tem múltiplas áreas que podem ser úteis para explorar para o desenvolvimento de contramedidas.
Estas descobertas mostram que o lado negro da NA possui epítopos únicos e anteriormente inexplorados que poderiam ser aplicados ao desenvolvimento de novas vacinas e estratégias terapêuticas. Eles sugerem que os anticorpos que visam o lado negro da NA podem ser úteis em combinação com antivirais ou outros tipos de anticorpos para intervenções contra a gripe, uma vez que são eficazes contra os vírus da gripe com mutações resistentes aos medicamentos. Os investigadores também observam que os alvos do lado negro da NA poderiam ser incluídos na próxima geração de vacinas amplamente protetoras contra a gripe.
Referência: “Anticorpos monoclonais humanos protetores têm como alvo locais conservados de vulnerabilidade na parte inferior da neuraminidase do vírus influenza” por Julia Lederhofer, Yaroslav Tsybovsky, Lam Nguyen, Julie E. Raab, Adrian Creanga, Tyler Stephens, Rebecca A. Gillespie, Hubza Z. Syeda , Brian E. Fisher, Michelle Skertic, Christina Yap, Andrew J. Schaub, Reda Rawi, Peter D. Kwong, Barney S. Graham, Adrian B. McDermott, Sarah F. Andrews, Neil P. King e Masaru Kanekiyo, 1º de março 2024, Imunidade.
DOI: 10.1016/j.immuni.2024.02.003
O estudo foi financiado pelo Instituto Nacional de Alergia e Doenças Infecciosas.
