A Alnylam Pharmaceuticals está traduzindo a promessa da pesquisa de interferência de RNA (RNAi) em uma nova classe de terapias poderosas baseadas em genes. Nesta renderização, a fita verde é o mRNA alvo, e o objeto branco é o complexo silenciador induzido por RNA (RISC) que pode impedir a expressão das proteínas do mRNA alvo. A fita laranja é RNAi. Crédito: Cortesia de Alnylam Pharmaceuticals
A jornada da descoberta de pesquisas até novos tratamentos impactantes
Alnylam Pharmaceuticals, fundada por COM professores e ex-pós-doutorandos, desenvolveu cinco medicamentos RNAi aprovados pela FDA, impactando significativamente a vida dos pacientes. A empresa continua inovando na entrega de RNAi, visando tratar diversas doenças, inclusive distúrbios neurológicos.
Antes que uma descoberta de pesquisa se torne um tratamento que mude a vida dos pacientes, há muitos obstáculos a serem superados. Isto é especialmente verdade quando os tratamentos em desenvolvimento representam uma classe inteiramente nova de medicamentos. No entanto, superar esses obstáculos pode revolucionar a nossa capacidade de tratar doenças.
Poucas empresas exemplificam melhor esse processo do que a Alnylam Pharmaceuticals. A Alnylam foi fundada por um grupo de pesquisadores afiliados ao MIT que acreditavam na promessa de uma tecnologia — ARN interferência ou RNAi.
Fundação e Desenvolvimento Inicial
Os pesquisadores realizaram um trabalho fundamental para entender como o RNAi, que é um processo que ocorre naturalmente, funciona para silenciar genes por meio da degradação do RNA mensageiro. Mas foi a sua decisão de fundar a Alnylam em 2002 que atraiu o financiamento e a experiência necessários para transformar as suas descobertas numa nova classe de medicamentos. Desde essa decisão, a Alnylam fez progressos notáveis, transformando o RNAi de uma descoberta científica interessante em um novo caminho de tratamento impactante.
Hoje a Alnylam tem cinco medicamentos aprovados pela Food and Drug Administration dos EUA (um terapêutico RNAi descoberto pela Alnylam está licenciado para a Novartis) e um pipeline clínico em rápida expansão. Os medicamentos aprovados pela empresa destinam-se a condições debilitantes, por vezes fatais, com as quais muitos pacientes lutam há décadas, com poucas outras opções.
A empresa estima que seus tratamentos ajudaram mais de 5.000 pacientes somente em 2023. Por trás desse número estão histórias de pacientes que ilustram como Alnylam mudou vidas. Uma mãe de três filhos diz que os tratamentos de Alnylam a ajudaram a retomar o controle de sua vida depois de ficar acamada com ataques associados à rara doença genética porfiria aguda intermitente (PAI). Outra paciente relatou que um dos tratamentos da empresa a ajudou a comparecer ao casamento da filha. Um terceiro paciente, que abandonou a faculdade devido a ataques frequentes de PAI, conseguiu retornar à escola.
Hoje em dia, a Alnylam não é a única empresa que desenvolve medicamentos baseados em RNAi. Mas ainda é pioneira no campo, e os fundadores da empresa – Professor Phil Sharp do Instituto MIT, Professor David Bartel, Professor Emérito Paul Schimmel e os ex-pós-doutorandos do MIT Thomas Tuschl e Phillip Zamore – veem Alnylam como um campeão para o campo de forma mais ampla. .
“A Alnylam publicou mais de 250 artigos científicos ao longo de 20 anos”, diz Sharp, que atualmente atua como presidente do conselho consultivo científico da Alnylam. “Não apenas fizemos a ciência, não apenas a traduzimos para beneficiar os pacientes, mas também descrevemos cada passo. Estabelecemos isso como uma modalidade de tratamento de pacientes e tenho muito orgulho desse recorde.”
Desenvolvimento pioneiro de RNAi
O envolvimento do MIT no RNAi remonta à sua descoberta. Antes de Andrew Fire PhD ’83 receber o Prêmio Nobel pela descoberta do RNAi em 1998, ele trabalhou na compreensão de como ADN foi transcrito em RNA, quando era estudante de graduação no laboratório de Sharp.
Depois de deixar o MIT, Fire e colaboradores mostraram que o RNA de fita dupla poderia ser usado para silenciar genes específicos em vermes. Mas os mecanismos bioquímicos que permitiam o funcionamento do RNA de cadeia dupla eram desconhecidos até que os professores do MIT Sharp, Bartel e Ruth Lehmann, juntamente com Zamore e Tuschl, publicaram artigos fundamentais explicando o processo. Os pesquisadores desenvolveram um sistema para estudar o RNAi e mostraram como o RNAi pode ser controlado usando diferentes sequências genéticas. Logo após Tuschl deixar o MIT, ele mostrou que um processo semelhante também poderia ser usado para silenciar genes específicos em células humanas, abrindo uma nova fronteira no estudo de genes e, em última análise, no tratamento de doenças.
Descobertas Transformativas
“Tom mostrou que é possível sintetizar esses pequenos RNAs, transfectá-los em células e obter um knockdown muito específico do gene que corresponde aos pequenos RNAs”, explica Bartel. “Essa descoberta transformou a pesquisa biológica. A capacidade de derrubar especificamente um gene de mamífero era enorme. De repente, você poderia estudar a função de qualquer gene no qual estivesse interessado, derrubando-o e vendo o que acontece. … A comunidade científica começou imediatamente a usar essa abordagem para estudar a função dos seus genes favoritos em células de mamíferos.”
Além de esclarecer a função genética, outra aplicação veio à mente.
“Como quase todas as doenças estão relacionadas a genes, poderíamos pegar esses pequenos RNAs e silenciar genes para tratar pacientes?” Sharp se lembra de ter pensado.
Para responder à pergunta, os investigadores fundaram a Alnylam em 2002. (Eles recrutaram Schimmel, um veterano da biotecnologia, na mesma altura.) Mas havia muito trabalho a ser feito antes que a tecnologia pudesse ser testada em pacientes. O principal desafio foi colocar o RNAi no citoplasma das células dos pacientes.
“Através do trabalho no laboratório de Dave Bartel e Phil Sharp, entre outros, tornou-se evidente que, para transformar RNAi em terapias, havia três problemas a resolver: entrega, entrega e entrega”, diz Kevin Fitzgerald, Diretor Científico da Alnylam, que foi na empresa desde 2005.
No início, Alnylam colaborou com o especialista em distribuição de medicamentos do MIT e professor do instituto Bob Langer. Eventualmente, Alnylam desenvolveu as primeiras nanopartículas lipídicas (LNPs) que poderiam ser usadas para envolver o RNA e entregá-lo nas células dos pacientes. Os LNPs foram posteriormente usados nas vacinas de mRNA para Covid-19.
“A Alnylam investiu mais de 20 anos e mais de US$ 4 bilhões em RNAi para desenvolver essas novas terapêuticas”, diz Sharp. “Esse é o meio pelo qual as inovações podem ser traduzidas em benefício da sociedade.”
Do avanço científico à cabeceira do paciente
A Alnylam recebeu sua primeira aprovação da FDA em 2018 para o tratamento da polineuropatia da amiloidose hereditária mediada pela transtirretina, uma doença rara e fatal. Ele também foi o primeiro medicamento de RNAi a chegar ao mercado e o primeiro medicamento aprovado para tratar essa condição nos Estados Unidos.
“O que tenho em mente é que, no final das contas, para certos pacientes, dois meses é tudo”, diz Fitzgerald. “As doenças que tentamos tratar progridem mês após mês, dia após dia, e os pacientes podem chegar a um ponto em que nada os ajuda. Se você conseguir mover a doença deles por um estágio, isso é enorme.”
Desde esse primeiro tratamento, a Alnylam atualizou o seu sistema de entrega de RNAi – inclusive conjugando pequenos RNAs interferentes com moléculas que os ajudam a entrar nas células – e obteve aprovações para tratar outras doenças genéticas raras juntamente com o colesterol elevado (o tratamento licenciado para a Novartis). Todos esses tratamentos funcionam principalmente silenciando genes que codificam a produção de proteínas no fígado, que provou ser o local mais fácil para a entrega de moléculas de RNAi. Mas a equipe de Alnylam está confiante de que pode entregar RNAi a outras áreas do corpo, o que abriria um novo mundo de possibilidades de tratamento. A empresa relatou resultados iniciais promissores no sistema nervoso central e afirma que um estudo de fase um no ano passado foi o primeiro terapêutico de RNAi a demonstrar o silenciamento de genes no cérebro humano.
Perspectivas e Metas Futuras
“Há muito trabalho sendo feito na Alnylam e em outras empresas para entregar esses RNAis a outros tecidos: músculos, células imunológicas, células pulmonares, etc.”, diz Sharp. “Mas para mim a aplicação mais interessante é a entrega ao cérebro. Achamos que temos uma modalidade terapêutica que pode controlar muito especificamente a atividade de certos genes no sistema nervoso. Acho que isso é extraordinariamente importante, para doenças de Alzheimer à esquizofrenia e à depressão.”
O trabalho do sistema nervoso central é particularmente significativo para Fitzgerald, que viu seu pai lutar contra o mal de Parkinson.
“Nosso objetivo é estar em todos os órgãos do corpo humano, e depois em combinações de órgãos, e depois em combinações de alvos dentro de órgãos individuais, e depois em combinações de alvos dentro de múltiplos órgãos”, diz Fitzgerald. “Estamos realmente no início do que esta tecnologia fará pela saúde humana.”
É um momento emocionante para a comunidade científica do RNAi, incluindo muitos que continuam a estudá-lo no MIT. Ainda assim, a Alnylam terá de continuar a executar os seus esforços de desenvolvimento de medicamentos para cumprir essa promessa e ajudar um grupo crescente de pacientes.
“Acho que esta é uma verdadeira fronteira”, diz Sharp. “Há uma grande necessidade terapêutica e penso que esta tecnologia poderá ter um enorme impacto. Mas temos que provar isso. É por isso que a Alnylam existe: para buscar novas ciências que abram novas possibilidades e descubra se elas podem funcionar. É claro que é também por isso que o MIT está aqui: para melhorar vidas.”
