Ao montar-se em grandes estruturas, o antibiótico plectasina fixa-se ao seu alvo na superfície da célula bacteriana. Isto é comparável à forma como ambos os lados do velcro formam uma ligação. Crédito: Gloria Fuentes, editado
Os pesquisadores descobriram um novo mecanismo antibacteriano da plectasina, um antibiótico derivado de um fungo. O estudo revela que a plectasina forma estruturas semelhantes a velcro que prendem componentes bacterianos cruciais, impedindo a sua fuga e aumentando a eficácia do medicamento. Este mecanismo poderia orientar o desenvolvimento de novos antibióticos para combater a resistência antimicrobiana.
A plectasina, um pequeno antibiótico, utiliza um mecanismo inovador para matar bactérias. Ele se monta para formar uma grande estrutura que se prende ao seu alvo na superfície da célula bacteriana, comparável à forma como ambos os lados do velcro formam uma ligação.
Uma equipe de pesquisa mapeou como a estrutura do velcro é formada. A sua descoberta revela uma nova abordagem que poderá ter amplas implicações para o desenvolvimento de antibióticos para combater a resistência antimicrobiana. Publicado hoje (23 de maio) na revista científica Microbiologia da Naturezaa pesquisa foi liderada pelo biólogo estrutural Markus Weingarth e pelo bioquímico Eefjan Breukink da Universidade de Utrecht.
Técnicas de pesquisa inovadoras
A equipe de pesquisa investigou o funcionamento da plectasina, um antibiótico derivado do fungo Pseudoplectania nigrella. A equipe empregou técnicas biofísicas avançadas, incluindo RMN de estado sólido e, em colaboração com Wouter Roos de Groningen, microscopia de força atômica.
Tradicionalmente, os antibióticos funcionam visando moléculas específicas dentro das células bacterianas. No entanto, o mecanismo por trás da ação da plectasina não foi totalmente compreendido até agora. Estudos anteriores sugeriram um modelo convencional onde a plectasina se liga a uma molécula chamada Lípido II, crucial para a síntese da parede celular bacteriana, semelhante a uma chave que cabe numa fechadura.
Mike Derks, Eifjan Breukink, Shehrazade Miranda Jekhmane e Markus Weingarth (da esquerda para a direita). Crédito: Universidade de Utrecht
Estruturas semelhantes a velcro em ação antibacteriana
O novo estudo revela um processo mais complexo. A plectasina não atua apenas como uma chave na fechadura; em vez disso, forma estruturas densas nas membranas bacterianas contendo o lipídio II. Esses complexos supramoleculares prendem seu lipídio II alvo, impedindo-o de escapar. Mesmo que um Lípido II se liberte da plectasina, permanece contido na estrutura de velcro, incapaz de escapar.
Weingarth compara esta estrutura ao Velcro, onde a plectasina forma os ganchos microscópicos que se fixam às “alças” bacterianas. No Velcro normal, se um dos laços se soltar do gancho, ele ainda ficará preso por toda a estrutura. O mesmo se aplica às bactérias presas na superestrutura da plectasina: elas podem se libertar da ligação da plectasina, mas permanecem presas na superestrutura. Isso evita que as bactérias escapem e causem novas infecções.
Papel dos íons de cálcio na eficácia da Plectasina
Além disso, os investigadores descobriram que a presença de iões de cálcio aumenta ainda mais a actividade antibacteriana da plectasina. Esses íons coordenam-se com regiões específicas da plectasina, causando alterações estruturais que melhoram significativamente a eficácia antibacteriana. O fato de os íons desempenharem um papel crítico na ação da plectasina foi descoberto pelos estudantes de doutorado Shehrazade Miranda Jekhmane e Maik Derks, co-primeiros autores do estudo. Eles perceberam que as amostras de plectasina tinham uma cor peculiar, o que sugeria a presença de íons.
Implicações para o futuro desenvolvimento de antibióticos
Markus Weingarth, principal autor do estudo, espera que esta descoberta possa abrir novos caminhos para o desenvolvimento de antibióticos superiores.
“A plectasina provavelmente não é o candidato ideal ao antibiótico devido a questões de segurança. Porém, em nosso estudo, mostramos que o ‘mecanismo de velcro’ parece ser amplamente utilizado entre os antibióticos, até agora ignorado. Os futuros esforços de concepção de medicamentos, portanto, não só precisam de se concentrar em como vincular os alvos, mas também em como os medicamentos podem auto-montar-se de forma eficiente. Assim, o nosso estudo preenche uma importante lacuna de conhecimento que poderia ter amplas implicações para a concepção de melhores medicamentos para combater a crescente ameaça da resistência antimicrobiana.”
Referência: “O peptídeo de defesa do hospedeiro plectasina tem como alvo o precursor da parede celular bacteriana, o Lípido II, por um mecanismo supramolecular sensível ao cálcio” 23 de maio de 2024, Microbiologia da Natureza.
DOI: 10.1038/s41564-024-01696-9
