Conceito de lâmpada FOXO1 e CAR T

Como uma lâmpada, as células CAR T projetadas para matar o câncer muitas vezes queimam devido à exaustão e à falta de persistência. Doan et al. descobriram que um fator de transcrição chamado FOXO1 é responsável por manter a lâmpada CAR T energizada, ativando genes que neutralizam a exaustão, promovem a persistência e aumentam a atividade antitumoral das células CAR T. Crédito: Gerardo Sotillo, Stanford Medicine

FOXO1 é necessário para a memória das células T e está associado a resultados clínicos mais duradouros na terapia com células T CAR.

A terapia com células CAR T transformou a forma como certos tipos de câncer são tratados e, quanto mais tempo essas células CAR T vivem no corpo do paciente, mais eficazmente elas respondem ao câncer.

Agora, em um novo estudo, pesquisadores do Hospital Infantil da Filadélfia (CHOP) e da Stanford Medicine descobriram que uma proteína chamada FOXO1 melhora a sobrevivência e a função das células T CAR, o que pode levar a terapias com células T CAR mais eficazes e pode potencialmente expandir-se. seu uso em cânceres difíceis de tratar. As descobertas foram publicadas recentemente na revista Natureza.

O papel das células T no tratamento do câncer

As células T são um tipo de célula imunológica que reconhece e mata patógenos para proteger o hospedeiro. O câncer muitas vezes é capaz de escapar do sistema imunológico do corpo, mas como resultado da terapia com células T CAR, as próprias células T do paciente podem ser reprogramadas para reconhecer e matar essas células cancerígenas, o que levou a tratamentos aprovados pela FDA para certos tipos de linfomas. e leucemias.

No entanto, menos de 50% dos pacientes que recebem terapia com células T CAR permanecem curados após um ano. Uma das razões para isso é que as células T CAR muitas vezes não sobrevivem o tempo suficiente nos pacientes para erradicar completamente o câncer. Pesquisas anteriores demonstraram que os pacientes que são curados através da terapia com células T CAR geralmente têm células T CAR que vivem mais e podem combater com mais sucesso as células cancerígenas.

Pesquisa sobre como aumentar a longevidade das células T CAR

Para determinar o que ajuda as células T CAR a viverem mais, os investigadores queriam compreender a biologia subjacente às células T de memória, que são um tipo de célula T natural cujo objetivo é persistir e reter a função. Uma proteína de interesse, a FOXO1, que ativa genes associados à memória das células T, foi previamente estudada em camundongos, mas permanece pouco pesquisada em células T humanas ou células T CAR.

“Ao estudar os fatores que impulsionam a memória nas células T, como o FOXO1, podemos melhorar a nossa compreensão de por que as células T CAR persistem e funcionam de forma mais eficaz em alguns pacientes em comparação com outros”, disse o autor sênior do estudo, Evan Weber, PhD, professor assistente de Pediatria da Escola de Medicina Perelman da Universidade da Pensilvânia e pesquisadora de terapia celular e genética do Centro CHOP para Pesquisa do Câncer Infantil (CCCR) e do Centro de Terapêutica Celular e Molecular (CCMT).

Para saber mais sobre o papel do FOXO1 nas células T CAR humanas, os pesquisadores deste estudo usaram o CRISPR para excluir o FOXO1. Eles descobriram que, na ausência de FOXO1, as células T CAR humanas perdem a capacidade de formar uma célula de memória saudável ou de proteger contra o câncer em um modelo animal, apoiando a noção de que a FOXO1 controla a memória e a atividade antitumoral.

Impacto do FOXO1 na terapia com células T CAR

Os investigadores aplicaram então métodos para forçar as células T CAR a sobre-expressarem FOXO1, o que ativou genes de memória e melhorou a sua capacidade de persistir e combater o cancro em modelos animais. Em contraste, quando os investigadores sobre-expressaram um factor diferente de promoção da memória, não houve melhoria na actividade das células T CAR, sugerindo que a FOXO1 desempenha um papel mais único na promoção da longevidade das células T.

É importante ressaltar que os pesquisadores também encontraram evidências de que a atividade da FOXO1 em amostras de pacientes se correlaciona com a persistência e o controle da doença a longo prazo, implicando assim a FOXO1 nas respostas clínicas das células T CAR.

“Essas descobertas podem ajudar a melhorar o design das terapias com células T CAR e potencialmente beneficiar uma gama mais ampla de pacientes”, disse Weber. “Estamos agora colaborando com os laboratórios do CHOP para analisar células CAR T de pacientes com persistência excepcional para identificar outras proteínas como a FOXO1 que poderiam ser aproveitadas para melhorar a durabilidade e a eficácia terapêutica.”

Referência: “FOXO1 é um regulador mestre da programação de memória em células CAR T” por Alexander E. Doan, Katherine P. Mueller, Andy Y. Chen, Geoffrey T. Rouin, Yingshi Chen, Bence Daniel, John Lattin, Martina Markovska, Brett Mozarsky, Jose Arias-Umana, Robert Hapke, In-Young Jung, Alice Wang, Peng Xu, Dorota Klysz, Gabrielle Zuern, Malek Bashti, Patrick J. Quinn, Zhuang Miao, Katalin Sandor, Wenxi Zhang, Gregory M. Chen, Faith Ryu, Meghan Logun, Junior Hall, Kai Tan, Stephan A. Grupp, Susan E. McClory, Caleb A. Lareau, Joseph A. Fraietta, Elena Sotillo, Ansuman T. Satpathy, Crystal L. Mackall e Evan W. Weber, 10 abril de 2024, Natureza.
DOI: 10.1038/s41586-024-07300-8

Este estudo foi apoiado pelas bolsas de descoberta e desenvolvimento de imunoterapia do Instituto Nacional do Câncer 1U01CA232361-A1, K08CA23188-01, U01CA260852 e U54CA232568-01; o Instituto Nacional de Pesquisa do Genoma Humano concede K99 HGHG012579 (CAL); o Instituto Parker de Imunoterapia contra o Câncer; V Fundação para Pesquisa do Câncer; Prêmio Acadêmico Rosenberg da Sociedade de Imunoterapia do Câncer; Stand Up 2 Cancer – St. Baldrick’s – bolsa NCI SU2CAACR-DT1113; e o Virginia and DK Ludwig Fund for Cancer Research e o NCI concedem U2C CA233285.



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