Ilustração de arte conceitual de DNA de código genético complexo

A descoberta pela Universidade de Columbia de uma variante genética que reduz o risco de Alzheimer em até 70% abre potencial para novos tratamentos direcionados à barreira hematoencefálica e à eliminação da amiloide, marcando um avanço significativo no combate à doença.

Pesquisadores da Universidade de Columbia identificaram uma variante genética que pode reduzir o risco de Alzheimer doença em até 70%, protegendo potencialmente milhares de pessoas nos Estados Unidos de desenvolverem a doença.

A descoberta da variante protetora, que parece permitir que formas tóxicas de amiloide saiam do cérebro e atravessem a barreira hematoencefálica, apoia evidências emergentes de que os vasos sanguíneos do cérebro desempenham um papel importante na doença de Alzheimer e podem anunciar uma nova direção na terapêutica. desenvolvimento.

“A doença de Alzheimer pode começar com depósitos de amiloide no cérebro, mas as manifestações da doença são o resultado de mudanças que acontecem após o aparecimento dos depósitos”, diz Caghan Kizil, Ph.D., colíder do estudo que identificou a variante. e professor associado de ciências neurológicas (em neurologia e no Instituto Taub) em Universidade Columbia Faculdade de Médicos e Cirurgiões de Vagelos.

“Nossas descobertas sugerem que algumas dessas mudanças ocorrem na vasculatura do cérebro e que podemos desenvolver novos tipos de terapias que imitem o efeito protetor do gene para prevenir ou tratar a doença.”

Um alvo atraente para drogas?

A variante protetora identificada pelo estudo ocorre num gene que produz a fibronectina, um componente da barreira hematoencefálica, um revestimento que envolve os vasos sanguíneos do cérebro e que controla o movimento de substâncias para dentro e para fora do cérebro.

A fibronectina está geralmente presente na barreira hematoencefálica em quantidades muito pequenas, mas aumenta em grandes quantidades em pessoas com doença de Alzheimer. A variante identificada no gene da fibronectina parece proteger contra a doença de Alzheimer, evitando a acumulação de excesso de fibronectina na barreira hematoencefálica.

“É um caso clássico de coisa boa demais”, diz Kizil. “Isso nos fez pensar que o excesso de fibronectina poderia estar impedindo a eliminação dos depósitos amilóides do cérebro”.

Os pesquisadores confirmaram essa hipótese em um modelo de peixe-zebra da doença de Alzheimer e têm estudos adicionais em andamento em ratos. Eles também descobriram que a redução da fibronectina nos animais aumentou a depuração amilóide e melhorou outros danos causados ​​pela doença de Alzheimer.

“Esses resultados nos deram a ideia de que uma terapia direcionada à fibronectina e imitando a variante protetora poderia fornecer uma forte defesa contra a doença nas pessoas”, diz o co-líder do estudo Richard Mayeux, MD, presidente de neurologia e professor de Gertrude H. Sergievsky de Neurologia, Psiquiatria e Epidemiologia.

Os mais recentes tratamentos para a doença de Alzheimer têm como alvo directo os depósitos amilóides e são muito eficientes na remoção dos depósitos através do sistema imunitário. No entanto, simplesmente remover os depósitos dessa forma não melhora os sintomas nem repara outros danos.

“Podemos precisar começar a eliminar a amiloide muito mais cedo e achamos que isso pode ser feito através da corrente sanguínea”, acrescenta Mayeux. “É por isso que estamos entusiasmados com a descoberta desta variante na fibronectina, que pode ser um bom alvo para o desenvolvimento de medicamentos.”

Gene protetor foi encontrado em pessoas resistentes à doença de Alzheimer

Os investigadores descobriram a variante protetora em pessoas que nunca desenvolveram sintomas, mas que herdaram a forma e4 do gene APOE, que aumenta significativamente o risco de desenvolver a doença de Alzheimer.

“Essas pessoas resilientes podem nos dizer muito sobre a doença e quais fatores genéticos e não genéticos podem fornecer proteção”, diz o co-líder do estudo Badri N. Vardarajan, Ph.D., professor assistente de ciências neurológicas (em neurologia, o Gertrude H. Sergievsky Center e Taub Institute), que é especialista no uso de abordagens computacionais para descobrir genes da doença de Alzheimer.

“Nós levantamos a hipótese de que essas pessoas resilientes podem ter variantes genéticas que as protegem do APOEe4.”

Para encontrar mutações protectoras, os investigadores de Columbia sequenciaram os genomas de várias centenas de portadores de APOEe4 com mais de 70 anos de idade, de várias origens étnicas, incluindo aqueles com e sem doença de Alzheimer. Muitos participantes eram residentes do norte de Manhattan que estavam inscritos no Washington Heights/Inwood Columbia Aging Project, um estudo em andamento conduzido pelo Departamento de Neurologia da Universidade de Columbia há mais de 30 anos.

O estudo identificou a variante da fibronectina, e a equipe da Columbia divulgou seus resultados em uma pré-impressão para outros pesquisadores verem. Com base nas observações da equipe de Columbia, outro grupo das universidades de Stanford e Washington replicou o estudo em uma coorte independente de portadores de APOEe4, principalmente de origem europeia.

“Eles encontraram a mesma variante da fibronectina, o que confirmou a nossa descoberta e nos deu ainda mais confiança no nosso resultado”, diz Vardarajan.

Os dois grupos combinaram os dados dos seus 11.000 participantes, o que lhes permitiu calcular que a mutação reduz as probabilidades de desenvolver Alzheimer em portadores de APOE4 em 71% e previne a doença em cerca de quatro anos naqueles que eventualmente desenvolvem a doença.

Os pesquisadores estimam que 1% a 3% dos portadores de APOEe4 nos Estados Unidos – cerca de 200.000 a 620.000 pessoas – também podem ser portadores da mutação protetora da fibronectina.

Amplo potencial terapêutico

A variante da fibronectina, embora descoberta em portadores de APOEe4, poderia proteger contra a doença de Alzheimer em pessoas com outras formas de APOE.

“Há uma diferença significativa nos níveis de fibronectina na barreira hematoencefálica entre indivíduos cognitivamente saudáveis ​​e aqueles com doença de Alzheimer, independentemente do seu estado APOEe4”, diz Kizil.

“Qualquer coisa que reduza o excesso de fibronectina deve proporcionar alguma proteção, e um medicamento que faça isso poderia ser um passo significativo na luta contra esta condição debilitante”.

Referência: “A variação genética rara na fibronectina 1 (FN1) protege contra APOEε4 na doença de Alzheimer” por Prabesh Bhattarai, Michael E. Belloy, Dolly Reyes-Dumeyer, Dörthe Julich, Huseyin Tayran, Elanur Yilmaz, Delaney Flaherty, Bengisu Turgutalp, Gauthaman Sukumar , Camille Alba, Elisa Martinez McGrath, Daniel N. Hupalo, Dagmar Bacikova, Yann Le Guen, Rafael Lantigua, Martin Medrano, Diones Rivera, Patricia Recio, Tal Nuriel, Nilüfer Ertekin-Taner, Andrew F. Teich, Dennis W. Dickson, Scott Holley, Michael Greicius, Clifton L. Dalgard, Michael Zody, Richard Mayeux, Caghan Kizil e Badri N. Vardarajan. Acta Neuropatológica.
DOI: 10.1007/s00401-024-02721-1

O estudo foi financiado pelo Instituto Nacional de Saúde e a Fundação da Família Thompson.



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