Pesquisadores da Universidade de Illinois descobriram que a proteína PSD-95 é um biomarcador precoce da doença de Alzheimer em camundongos, ligado a atividades convulsivas iniciais. A inibição do PSD-95 retardou a progressão da doença, oferecendo um novo caminho para o diagnóstico e tratamento precoces.
Pesquisadores da Universidade de Illinois Urbana-Champaign identificaram o primeiro biomarcador conhecido para Alzheimer doença em um estudo usando um modelo de camundongo: um aumento repentino em uma proteína específica do cérebro. Além disso, o aumento da atividade proteica leva a convulsões associadas aos estágios iniciais da neurodegeneração, e a inibição da proteína nos camundongos retardou o início e a progressão da atividade convulsiva.
A proteína neural específica, PSD-95, pode representar um novo alvo para a pesquisa, diagnóstico precoce e tratamento da doença de Alzheimer, disse o líder do estudo Nien-Pei Tsai, professor de fisiologia molecular e integrativa de Illinois.
O grupo de Tsai estuda camundongos que produzem mais proteínas que formam o beta-amilóide, que se agrega progressivamente na doença de Alzheimer para formar placas no cérebro que dificultam a atividade neural. No entanto, no novo trabalho, o grupo concentrou-se num período de tempo muito anterior ao tempo de vida do rato do que outros estudaram – quando não foram relatados outros marcadores ou anomalias, disse Tsai.
“Estávamos pensando, se conseguirmos detectar algo que está acontecendo cedo o suficiente, talvez possamos encontrar uma maneira de diagnosticar a doença mais cedo ou retardar a progressão”, disse Tsai. “Sabemos que o Alzheimer é irreversível. Mas se conseguirmos retardar a progressão ou mesmo retardar o início da doença, podemos melhorar a qualidade de vida dos pacientes.”
Enquanto observavam o desenvolvimento neural inicial, primeiro em culturas de neurônios e depois em camundongos vivos, os pesquisadores observaram uma elevação nos níveis de PSD-95. A função da proteína PSD-95 é atrair e puxar outros receptores para a superfície sináptica – o espaço onde dois neurônios passam sinais um para o outro.
Descobertas iniciais e implicações
“Nossos dados sugerem que o PSD-95 elevado está contribuindo para a hiperexcitabilidade no cérebro. Esse é um fenótipo comum em alguns dos estágios iniciais dos pacientes com doença de Alzheimer: eles tendem a ter hiperexcitabilidade ou elevada suscetibilidade a convulsões no cérebro, precedendo e exacerbando a neurodegeneração que se segue”, disse Tsai, que também é afiliado ao Beckman Institute of Advanced. Ciência e Tecnologia na U. de I.
Para confirmar que o aumento do PSD-95 foi uma força motriz por trás da atividade convulsiva, os investigadores inibiram o PSD-95 numa coorte de ratos. Eles observaram atividade reduzida do receptor no sinapsemenos convulsões nos ratos e redução da mortalidade por convulsões.
“Nossas descobertas mostram que o PSD-95 é um contribuinte crítico para a hiperexcitabilidade nos estágios iniciais da doença de Alzheimer. Portanto, acreditamos que o PSD-95 pode ser um biomarcador precoce para indicar que um paciente pode ter doença de Alzheimer ou suscetibilidade elevada a convulsões. Em termos de tratamento, os inibidores de anticorpos para PSD-95 podem ser úteis no início precoce da doença de Alzheimer, com mais estudos clínicos.”
O grupo publicou suas descobertas na revista Relatórios EMBO.
Os investigadores esperam fazer parceria com equipas de investigação clínica para determinar se as suas descobertas em ratos se correlacionam com amostras de pacientes humanos. Eles também planejam estudar outros receptores com os quais o PSD-95 interage na superfície sináptica para ver se ele desempenha um papel em outros sintomas da doença ou em estágios de sua progressão.
“Por exemplo, foi demonstrado que o receptor NMDA contribui para a morte de células neurais na doença de Alzheimer. Então, estamos tentando ver se, ao inibir o PSD-95, também podemos inibir esse receptor NMDA específico para retardar a morte celular”.
Referência: “A hiperfunção da proteína de densidade pós-sináptica 95 promove resposta convulsiva na patologia aβ em estágio inicial” por Yeeun Yook, Kwan Young Lee, Eunyoung Kim, Simon Lizarazo, Xinzhu Yu e Nien-Pei Tsai, 27 de fevereiro de 2024, Relatórios EMBO.
DOI: 10.1038/s44319-024-00090-0
O Instituto Nacional de Saúde e a Associação de Alzheimer apoiaram este trabalho.
