Cientistas da Universidade de Illinois, Chicago e da Universidade de Harvard, desenvolveram um novo antibiótico, a cresomicina, como uma ferramenta potencial contra bactérias resistentes a medicamentos. Essa conquista decorre de pesquisas sobre como os antibióticos interagem com o ribossomo bacteriano e estratégias para superar as defesas bacterianas, como a modificação do ribossomo. A eficácia da cresomicina contra estirpes multirresistentes em estudos com animais sinaliza a sua promessa para aplicações humanas, destacando o papel crucial da biologia estrutural no avanço do desenvolvimento de antibióticos.
Pesquisadores da Universidade de Illinois, Chicago e da Universidade de Harvard, criaram um antibiótico que pode fornecer à medicina uma nova ferramenta para combater bactérias resistentes a medicamentos e às doenças que eles provocam.
O antibiótico cresomicina, descrito em Ciênciasuprime efetivamente bactérias patogênicas que se tornaram resistentes a muitos medicamentos antimicrobianos comumente prescritos.
O novo e promissor antibiótico é a última descoberta de uma parceria de pesquisa de longa data entre o grupo de Yury Polikanov, professor associado de ciências biológicas na UIC, e colegas de Harvard. Os cientistas da UIC fornecem insights críticos sobre os mecanismos e estruturas celulares que ajudam os pesquisadores de Harvard a projetar e sintetizar novos medicamentos.
Compreendendo a resistência aos antibióticos
Ao desenvolver o novo antibiótico, o grupo concentrou-se em quantos antibióticos interagem com um alvo celular comum – o ribossoma – e como as bactérias resistentes aos medicamentos modificam os seus ribossomas para se defenderem.
Mais de metade de todos os antibióticos inibem o crescimento de bactérias patogénicas, interferindo na sua biossíntese de proteínas – um processo complexo catalisado pelo ribossoma, que é semelhante a “uma impressora 3D que produz todas as proteínas numa célula”, disse Polikanov. Os antibióticos ligam-se aos ribossomos bacterianos e interrompem esse processo de fabricação de proteínas, causando a morte dos invasores bacterianos.
Mas muitas bactérias espécies desenvolveram defesas simples contra este ataque. Em uma defesa, eles interferem na atividade antibiótica ao adicionar um único grupo metil de um carbono e três átomos de hidrogênio aos seus ribossomos.
Os cientistas especularam que esta defesa era simplesmente uma bactéria bloqueando fisicamente o local onde as drogas se ligam ao ribossomo, “como colocar um alfinete numa cadeira”, disse Polikanov. Mas os pesquisadores descobriram uma história mais complicada, conforme descreveram em um artigo publicado recentemente no Biologia Química da Natureza.
Usando um método chamado cristalografia de raios X para visualizar ribossomos resistentes a medicamentos com precisão quase atômica, eles descobriram duas táticas defensivas. Descobriram que o grupo metilo bloqueia fisicamente o local de ligação, mas também altera a forma das “entranhas” internas do ribossoma, perturbando ainda mais a actividade antibiótica.
Superando as defesas bacterianas
O laboratório de Polikanov usou então a cristalografia de raios X para investigar como certos medicamentos, incluindo um publicado em Natureza pela colaboração UIC/Harvard em 2021contornam esta forma comum de resistência bacteriana.
“Ao determinar a estrutura real dos antibióticos interagindo com dois tipos de ribossomos resistentes a medicamentos, vimos o que não poderia ter sido previsto pelos dados estruturais disponíveis ou pela modelagem computacional”, disse Polikanov. “É sempre melhor vê-lo uma vez do que ouvir falar dele 1.000 vezes, e nossas estruturas foram importantes para projetar esse novo e promissor antibiótico e entender como ele consegue escapar dos tipos mais comuns de resistência.”
A cresomicina, o novo antibiótico, é sintética. É pré-organizado para evitar a interferência do grupo metil e se liga fortemente aos ribossomos, interrompendo sua função. Esse processo envolve fixar o medicamento em um formato pré-otimizado para se ligar ao ribossomo, o que o ajuda a contornar as defesas bacterianas.
“Ele simplesmente se liga aos ribossomos e age como se não se importasse se houve ou não essa metilação”, disse Polikanov. “Ele supera facilmente vários dos tipos mais comuns de resistência aos medicamentos.”
O potencial promissor da cresomicina
Em experimentos com animais realizados em Harvard, o medicamento protegeu contra infecções por cepas multirresistentes de doenças comuns, incluindo Staphylococcus aureus, Escherichia coli e Pseudomonas aeruginosa. Com base nestes resultados promissores, o próximo passo é avaliar a eficácia e segurança da cresomicina em humanos.
Mas mesmo nesta fase inicial, o processo demonstra o papel crítico que a biologia estrutural desempenha na concepção da próxima geração de antibióticos e outros medicamentos que salvam vidas, de acordo com Polikanov.
“Sem as estruturas, seríamos cegos em termos de como essas drogas se ligam e agem sobre os ribossomos resistentes aos medicamentos modificados”, disse Polikanov. “As estruturas que determinamos forneceram informações fundamentais sobre os mecanismos moleculares que permitem que estes medicamentos evitem a resistência.”
Referência: “Um antibiótico pré-organizado para ligação ribossômica supera a resistência antimicrobiana” por Kelvin JY Wu, Ben IC Tresco, Antonio Ramkissoon, Elena V. Aleksandrova, Egor A. Syroegin, Dominic NY See, Priscilla Liow, Georgia A. Dittemore, Meiyi Yu, Giambattista Testolin, Matthew J. Mitcheltree, Richard Y. Liu, Maxim S. Svetlov, Yury S. Polikanov e Andrew G. Myers, 15 de fevereiro de 2024, Ciência.
DOI: 10.1126/science.adk8013
Além de Polikanov, os coautores da UIC incluem Elena Aleksandrova, Egor Syroegin e Maxim Svetlov no artigo da Science e Aleksandrova, Syroegin, Svetlov e Samson Balasanyants no artigo da Nature Chemical Biology. A pesquisa foi apoiada por doações do Instituto Nacional de Alergia e Doenças Infecciosas, do Instituto Nacional de Ciências Médicas Gerais, da Fundação Nacional de Ciência, do Instituto Nacional de Alimentação e Agricultura do USDA, do Estado de Illinois, do Conselho Sueco de Pesquisa, do Knut e Alice Wallenberg Foundation e Carl Tryggers Stiftelse för Vetenskaplig Forskning.
