Um estudo inovador revelou genes-chave ligados a danos no ADN, oferecendo novas perspectivas sobre o cancro, doenças neurodegenerativas e potenciais terapias. Esta pesquisa ressalta a importância de manter a estabilidade do genoma para a gestão da saúde e das doenças.
Cientistas revelam 145 genes vitais para a saúde do genoma e possíveis estratégias para conter a progressão de distúrbios genômicos humanos.
Mais de cem genes-chave ligados a ADN danos foram descobertos através da triagem sistemática de quase 1.000 linhagens de camundongos geneticamente modificados, em um novo estudo publicado em 14 de fevereiro na revista Natureza.
O trabalho fornece insights sobre a progressão do câncer e doenças neurodegenerativas, bem como uma via terapêutica potencial na forma de um inibidor de proteínas.
O genoma contém todos os genes e material genético dentro das células de um organismo. Quando o genoma está estável, as células podem replicar-se e dividir-se com precisão, transmitindo a informação genética correta à próxima geração de células. Apesar da sua importância, pouco se sabe sobre os factores genéticos que regem a estabilidade, protecção, reparação e prevenção de danos no DNA do genoma.(1)
Pesquisa inovadora e suas implicações
Neste novo estudo, investigadores do Wellcome Sanger Institute e os seus colaboradores do UK Dementia Research Institute da Universidade de Cambridge, decidiram compreender melhor a biologia da saúde celular e identificar genes essenciais para manter a estabilidade do genoma.
Usando um conjunto de linhagens de camundongos geneticamente modificados, a equipe identificou 145 genes que desempenham papéis importantes no aumento ou na diminuição da formação de estruturas de micronúcleos anormais.(2) Estas estruturas indicam instabilidade genómica e danos no ADN, e são marcas comuns de envelhecimento e doenças.
Os aumentos mais dramáticos na instabilidade genômica foram observados quando os pesquisadores eliminaram o gene DSCC1, aumentando em cinco vezes a formação anormal de micronúcleos. Camundongos sem esse gene refletiam características semelhantes às de pacientes humanos com distúrbios de coesinopatia,(3) enfatizando ainda mais a relevância desta pesquisa para a saúde humana.
Usando a triagem CRISPR, os pesquisadores mostraram esse efeito desencadeado por DSCC1 a perda poderia ser parcialmente revertida através da inibição da proteína SIRT1.(4) Isto oferece um caminho altamente promissor para o desenvolvimento de novas terapias.
Caminhos promissores para terapia
As descobertas ajudam a esclarecer os fatores genéticos que influenciam a saúde dos genomas humanos ao longo da vida e o desenvolvimento de doenças.
O professor Gabriel Balmus, autor sênior do estudo no Instituto de Pesquisa de Demência do Reino Unido da Universidade de Cambridge, anteriormente no Instituto Wellcome Sanger, disse: “A exploração contínua da instabilidade genômica é vital para desenvolver tratamentos personalizados que abordem as causas genéticas profundas, com o objetivo de melhorar os resultados e a qualidade de vida geral dos indivíduos em diversas condições. Nosso estudo ressalta o potencial dos inibidores da SIRT como via terapêutica para coesinopatias e outros distúrbios genômicos. Sugere que a intervenção precoce, visando especificamente a SIRT1, poderia ajudar a mitigar as alterações biológicas ligadas à instabilidade genómica antes que progridam.”
David Adams, primeiro autor do estudo no Instituto Wellcome Sanger, disse: “A estabilidade genómica é fundamental para a saúde das células, influenciando um espectro de doenças, desde o cancro até à neurodegeneração, mas esta tem sido uma área de investigação relativamente pouco explorada. Este trabalho, que está sendo elaborado há 15 anos, exemplifica o que pode ser aprendido com a triagem genética imparcial e em larga escala. Os 145 genes identificados, especialmente aqueles ligados a doenças humanas, oferecem alvos promissores para o desenvolvimento de novas terapias para doenças causadas pela instabilidade do genoma, como o cancro e as perturbações do desenvolvimento neurológico”.
Notas
- Várias fontes de danos ao genoma podem incluir radiação, exposição química e erros durante a replicação do DNA ou processos de reparo.
- Os micronúcleos são pequenas estruturas anormais, muitas vezes referidas como “fábricas de mutação”, contendo material genético mal colocado, que de outra forma deveria estar no núcleo da célula. A sua presença significa um risco aumentado de doenças como cancro e distúrbios de desenvolvimento.
- Os distúrbios de coesinopatia são um grupo de condições genéticas resultantes de proteínas coesina disfuncionais, essenciais para a organização e segregação cromossômica adequada durante a divisão celular. Isto pode levar a um espectro de anomalias de desenvolvimento, deficiência intelectual, características faciais distintas e retardo de crescimento.
- Quando a proteína SIRT1 foi suprimida, os danos ao DNA foram reduzidos e eles puderam resgatar os efeitos negativos da DSCC1 perda associada à ruptura da coesão. Essa ação ocorreu por meio da restauração dos níveis químicos de uma proteína chamada SMC3.
Referência: “Determinantes genéticos da formação de micronúcleos in vivo” por DJ Adams, B Barlas, RE McIntyre, I Salguero, L van der Weyden, A Barros, JR Vicente, N Karimpour, A Haider, M Ranzani, Turner G, AND Thompson, Harle V, Olvera-Leon R, Robles-Espinoza CD, Speak AO, Geisler N, Weninger WJ, Geyer SH, Hewinson J, Karp, The Sanger Mouse Genetics Project, B Fu, Yang F, Kozik Z, Choudhary J, Yu L , van Ruiten MS , Rowland BD , Lelliott CJ , del Castillo Velasco-Herrera M , Verstraten R , Bruckner L , Henssen AG , Rooimans MA , J. de Lange, TJ Mohun, MJ Arends, KA Kentistou, PA Coelho, Y Zhao, H Zecchini, JRB Perry, SP Jackson e G Balmus, 14 de fevereiro de 2024, Natureza.
DOI: 10.1038/s41586-023-07009-0
