Quebrar a ligação entre os estágios iniciais e finais da doença pode prevenir a demência.
Alzheimer A doença tem atormentado uma grande família colombiana há gerações, matando metade dos seus membros no auge da vida. Mas um membro dessa família evitou o que parecia ser o destino: apesar de herdar o defeito genético que fez com que os seus familiares desenvolvessem demência aos 40 anos, ela permaneceu cognitivamente saudável até aos 70 anos.
Estudo revela mutação genética protetora
Pesquisadores da Escola de Medicina da Universidade de Washington, em St. Louis, agora acham que sabem por quê. Um estudo anterior relatou que, ao contrário de seus parentes, a mulher carregava duas cópias de uma variante rara do vírus. APOE gene conhecido como mutação de Christchurch.
Neste estudo os investigadores usaram ratos geneticamente modificados para mostrar que a mutação de Christchurch corta a ligação entre a fase inicial da doença de Alzheimer quando uma proteína chamada beta amilóide se acumula no cérebro e a fase tardia quando outra proteína chamada tau se acumula e O declínio cognitivo se instala. Assim, a mulher permaneceu mentalmente afiada por décadas, mesmo quando seu cérebro se encheu de grandes quantidades de amiloide. As descobertas, publicadas em 11 de dezembro na revista Célulasugerem uma nova abordagem para prevenir a demência de Alzheimer.
Insights do autor sênior David M. Holtzman, MD
“Qualquer fator de proteção é muito interessante, porque nos dá novas pistas sobre como a doença funciona”, disse o autor sênior David M. Holtzman, MD, Distinguished Professor of Neurology de Barbara Burton e Reuben M. Morriss III.
“À medida que as pessoas envelhecem, muitas começam a desenvolver algum acúmulo de amiloide no cérebro. Inicialmente, eles permanecem cognitivamente normais. No entanto, após muitos anos, a deposição de amiloide começa a levar à acumulação da proteína tau. Quando isso acontece, logo ocorre comprometimento cognitivo. Se pudermos encontrar uma maneira de imitar os efeitos do APOE Com a mutação de Christchurch, poderemos impedir que as pessoas que já estão no caminho da demência de Alzheimer continuem nesse caminho.”
Compreendendo a progressão da doença de Alzheimer
A doença de Alzheimer se desenvolve ao longo de cerca de 30 anos. As primeiras duas décadas são silenciosas; a amiloide se acumula lentamente no cérebro sem causar efeitos nocivos. Quando os níveis de amiloide atingem um ponto crítico, porém, eles iniciam a fase dois, que envolve vários processos destrutivos inter-relacionados: uma proteína chamada tau forma emaranhados que se espalham pelo cérebro; o metabolismo cerebral fica mais lento e o cérebro começa a encolher; e as pessoas começam a ter problemas de memória e pensamento. A doença segue o mesmo padrão em pessoas com formas genéticas e não genéticas de Alzheimer.
A mutação genética da família colombiana
As famílias colombianas carregam uma mutação em um gene chamado presenilina-1 isso faz com que seus cérebros desenvolvam acúmulo excessivo de amiloide a partir dos 20 anos. As pessoas que carregam a mutação acumulam amiloide tão rapidamente que atingem o ponto crítico e começam a mostrar sinais de declínio cognitivo na meia-idade. Uma rara exceção é uma mulher que tinha mais amiloide no cérebro aos 70 anos do que seus parentes aos 40 anos, mas apenas sinais mínimos de lesão cerebral e comprometimento cognitivo.
“Uma das maiores questões sem resposta no campo da doença de Alzheimer é por que o acúmulo de amiloide leva à patologia tau”, disse Holtzman. “Essa mulher era muito, muito incomum, pois tinha patologia amiloide, mas não muita patologia tau e apenas sintomas cognitivos muito leves que surgiram tarde. Isso nos sugeriu que ela poderia ter pistas sobre essa ligação entre amiloide e tau.”
Mais pesquisas e descobertas
Um estudo de 2019 revelou que, junto com uma mutação em presenilina-1a mulher também carregava a mutação Christchurch em ambas as cópias de seu APOE gene, outro gene associado à doença de Alzheimer. Mas com apenas uma pessoa no mundo conhecida por ter esta combinação específica de mutações genéticas, não havia dados suficientes para provar que a mutação de Christchurch era responsável pela sua notável resistência à doença de Alzheimer e não simplesmente uma descoberta coincidente.
Para resolver esse quebra-cabeça, Holtzman e o primeiro autor Yun Chen, um estudante de graduação, recorreram a ratos geneticamente modificados. Eles pegaram ratos geneticamente predispostos a produzir amiloide em excesso e os modificaram para transportar o vírus humano. APOE gene com a mutação de Christchurch. Então, eles injetaram um pouquinho de tau humana nos cérebros dos ratos. Normalmente, a introdução de tau em cérebros já repletos de sementes amilóides é um processo patológico no qual a tau se acumula em agregados no local da injeção, seguido pela disseminação de tais agregados para outras partes do cérebro.
O mesmo não acontece com os ratos com a mutação de Christchurch. Assim como a mulher colombiana, os ratos desenvolveram uma pequena patologia tau, apesar das extensas placas amilóides. Os pesquisadores descobriram que a principal diferença eram os níveis de atividade da microglia, as células de eliminação de resíduos do cérebro. Microglia tende a agrupar-se em torno de placas amilóides. Em ratos com APOE Mutação de Christchurch, a microglia ao redor das placas amilóides foi acelerada e hipereficiente no consumo e descarte de agregados de tau.
Conclusão e potenciais implicações terapêuticas
“Essas micróglias estão absorvendo a tau e degradando-a antes que a patologia da tau possa se espalhar efetivamente para a próxima célula”, disse Holtzman. “Isso bloqueou grande parte do processo posterior; sem a patologia tau, você não terá neurodegeneração, atrofia e problemas cognitivos. Se conseguirmos imitar o efeito que a mutação está a ter, poderemos tornar a acumulação de amiloide inofensiva, ou pelo menos muito menos prejudicial, e proteger as pessoas do desenvolvimento de deficiências cognitivas.”
Referência: “APOE3ch altera a resposta microglial e suprime a propagação e propagação de tau induzida por Aβ” por Yun Chen, Sihui Song, Samira Parhizkar, Jennifer Lord, Yiyang Zhu, Michael R. Strickland, Chanung Wang, Jiyu Park, G. Travis Tabor, Hong Jiang, Kevin Li, Albert A. Davis, Carla M. Yuede, Marco Colonna, Jason D. Ulrich e David M. Holtzman, 11 de dezembro de 2023, Célula.
DOI: 10.1016/j.cell.2023.11.029
Financiamento: Fundação JPB, Cure Alzheimer’s Fund, NIH/Instituto Nacional de SaúdeAssociação de Alzheimer