A coloração brilhante destaca interneurônios que expressam VIP nesta seção transversal coronal de um cérebro de camundongo. Os neurônios podem ajudar a impulsionar a depuração glinfática da amiloide por meio da liberação de peptídeos. Crédito: Laboratório Tsai/Instituto MIT Picower
A ativação de uma onda cerebral específica por meio da terapia de luz e som aumenta a liberação de peptídeos dos interneurônios, promovendo a remoção de proteínas relacionadas ao Alzheimer através do sistema glinfático do cérebro, de acordo com pesquisas recentes.
Pesquisa de COM e outras instituições mostram cada vez mais que a cintilação da luz e os cliques sonoros na frequência do ritmo cerebral gama de 40 Hz podem retardar a progressão da doença. Alzheimer doença (DA) e aliviar os sintomas em voluntários humanos e ratos de laboratório.
Em um novo estudo em Natureza Usando um modelo da doença em camundongos, pesquisadores do Instituto Picower de Aprendizagem e Memória do MIT revelam um mecanismo chave que pode contribuir para esses efeitos benéficos: a depuração de proteínas amilóides, uma marca registrada da patologia da DA, através do sistema glinfático do cérebro, um recentemente descobriu uma rede de “encanamentos” paralela aos vasos sanguíneos do cérebro.
“Desde que publicamos nosso primeiros resultados em 2016, as pessoas me perguntaram como funciona? Por que 40Hz? Por que não alguma outra frequência?” disse o autor sênior do estudo, Li-Huei Tsai, professor de neurociência da Picower e diretor do Instituto Picower e da Aging Brain Initiative do MIT. “Essas são realmente questões muito importantes que trabalhamos arduamente no laboratório para resolver.”
O novo artigo descreve uma série de experimentos, liderados por Mitch Murdock quando ele era estudante de doutorado em Ciências do Cérebro e Cognitivas no MIT, mostrando que quando a estimulação gama sensorial aumenta a potência e a sincronia de 40 Hz nos cérebros dos ratos, isso provoca um tipo particular de neurônio para liberar peptídeos. Os resultados do estudo sugerem ainda que esses sinais proteicos curtos conduzem processos específicos que promovem o aumento da depuração amilóide através do sistema glinfático.
“Ainda não temos um mapa linear da sequência exata de eventos que ocorrem”, disse Murdock, que foi supervisionado conjuntamente por Tsai e pelo coautor e colaborador Ed Boyden, professor de neurotecnologia Y. Eva Tan no MIT, membro do o Instituto McGovern de Pesquisa do Cérebro e membro afiliado do Instituto Picower. “Mas as descobertas das nossas experiências apoiam esta via de depuração através das principais rotas glinfáticas.”
Da Gama à Glinfática
Porque Pesquisa anterior mostrou que o sistema glinfático é um canal chave para a eliminação de resíduos cerebrais e pode ser regulado por ritmos cerebrais, a equipe de Tsai e Murdock levantou a hipótese de que isso poderia ajudar a explicar as observações anteriores do laboratório de que a estimulação sensorial gama reduz os níveis de amiloide em ratos modelo com Alzheimer.
Trabalhando com camundongos “5XFAD”, que modelam geneticamente o Alzheimer, Murdock e co-autores replicaram pela primeira vez os resultados anteriores do laboratório de que a estimulação sensorial de 40 Hz aumenta a atividade neuronal de 40 Hz no cérebro e reduz os níveis de amiloide. Em seguida, eles começaram a medir se havia alguma mudança correlacionada nos fluidos que fluem através do sistema glinfático para transportar os resíduos. Na verdade, eles mediram aumentos no líquido cefalorraquidiano no tecido cerebral de camundongos tratados com estimulação sensorial gama em comparação com controles não tratados. Eles também mediram um aumento na taxa de líquido intersticial que sai do cérebro. Além disso, nos camundongos tratados com gama, ele mediu o aumento do diâmetro dos vasos linfáticos que drenam os fluidos e mediu o aumento do acúmulo de amiloide nos gânglios linfáticos cervicais, que é o local de drenagem desse fluxo.
Um tour em vídeo dos destaques de um novo artigo de Murdock, et. al. do Instituto Picower de Aprendizagem e Memória. Crédito: Instituto Picower de Aprendizagem e Memória do MIT
Para investigar como esse aumento do fluxo de fluidos pode estar acontecendo, a equipe se concentrou no canal de água aquaporina 4 (AQP4) das células dos astrócitos, que permite que as células facilitem a troca de fluidos glinfáticos. Quando eles bloquearam a função APQ4 com um produto químico, isso impediu que a estimulação gama sensorial reduzisse os níveis de amiloide e impedisse que melhorasse o aprendizado e a memória do rato. E quando, como teste adicional, usaram uma técnica genética para interromper o AQP4, isso também interferiu na depuração da amiloide induzida por gama.
Além da troca de fluidos promovida pela atividade do APQ4 nos astrócitos, outro mecanismo pelo qual as ondas gama promovem o fluxo glinfático é aumentando a pulsação dos vasos sanguíneos vizinhos. Várias medições mostraram pulsatilidade arterial mais forte em camundongos submetidos à estimulação gama sensorial em comparação com controles não tratados.
Uma das melhores novas técnicas para rastrear como uma condição, como a estimulação gama sensorial, afeta diferentes tipos de células é sequenciar suas ARN para rastrear mudanças em como eles expressam seus genes. Usando este método, a equipe de Tsai e Murdock viu que a estimulação sensorial gama de fato promoveu mudanças consistentes com o aumento da atividade AQP4 dos astrócitos.
Solicitado por peptídeos
Os dados de sequenciação de ARN também revelaram que, após estimulação sensorial gama, um subconjunto de neurónios, chamados “interneurónios”, experimentou um aumento notável na produção de vários péptidos. Isto não foi surpreendente no sentido de que se sabe que a libertação de péptidos depende das frequências do ritmo cerebral, mas ainda assim foi notável porque um péptido em particular, VIP, está associado a benefícios no combate à doença de Alzheimer e ajuda a regular as células vasculares, o fluxo sanguíneo e depuração glinfática.
Aproveitando este resultado intrigante, a equipe realizou testes que revelaram um aumento de VIP nos cérebros de ratos tratados com gama. Os pesquisadores também usaram um sensor de liberação de peptídeos e observaram que a estimulação sensorial gama resultou em um aumento na liberação de peptídeos de interneurônios que expressam VIP.
Mas será que esta libertação de péptido estimulada por raios gama mediou a depuração glinfática da amiloide? Para descobrir, a equipe realizou outro experimento: desligaram quimicamente os neurônios VIP. Quando fizeram isso e depois expuseram os camundongos à estimulação sensorial gama, descobriram que não havia mais aumento na pulsatilidade arterial e não havia mais depuração de amiloide estimulada por raios gama.
“Acreditamos que muitos neuropeptídeos estão envolvidos”, disse Murdock. Tsai acrescentou que uma nova direção importante para a pesquisa do laboratório será determinar quais outros peptídeos ou outros fatores moleculares podem ser impulsionados pela estimulação gama sensorial.
Tsai e Murdock acrescentaram que, embora este artigo se concentre no que é provavelmente um mecanismo importante – a depuração glinfática da amiloide – através do qual a estimulação sensorial gama ajuda o cérebro, provavelmente não é o único mecanismo subjacente que importa. Os efeitos de depuração mostrados neste estudo ocorreram bastante rapidamente, mas em experimentos de laboratório e estudos clínicos foram necessárias semanas ou meses de estimulação gama sensorial crônica para ter efeitos sustentados na cognição.
A cada novo estudo, no entanto, os cientistas aprendem mais sobre como a estimulação sensorial dos ritmos cerebrais pode ajudar a tratar distúrbios neurológicos.
Referência: “A estimulação gama multissensorial promove a depuração glinfática da amiloide” por Mitchell H. Murdock, Cheng-Yi Yang, Na Sun, Ping-Chieh Pao, Cristina Blanco-Duque, Martin C. Kahn, TaeHyun Kim, Nicholas S. Lavoie, Matheus B. Victor, Md Rezaul Islam, Fabiola Galiana, Noelle Leary, Sidney Wang, Adele Bubnys, Emily Ma, Leyla A. Akay, Madison Snow, Yong Qian, Kitchen Lai, Michelle M. McCarthy, Nancy Kopell, Manolis Kellis, Kiryl D Piatkevich, Edward S. Boyden e Li-Huei Tsai, 28 de fevereiro de 2024, Natureza.
DOI: 10.1038/s41586-024-07132-6
Além de Tsai, Murdock e Boyden, os outros autores do artigo são Cheng-Yi Yang, Na Sun, Ping-Chieh Pao, Cristina Blanco-Duque, Martin C. Kahn, Nicolas S. Lavoie, Matheus B. Victor, Md. Islam, Fabiola Galiana, Noelle Leary, Sidney Wang, Adele Bubnys, Emily Ma, Leyla A. Akay, TaeHyun Kim, Madison Snow, Yong Qian, Kitchen Lai, Michelle M. McCarthy, Nancy Kopell, Manolis Kellis, Kiryl D. Piatkevich.
O apoio para o estudo veio de Barbara J. Weedon, Henry E. Singleton, da família Hubolow, Robert A. e Renee E. Belfer, Eduardo Eurnekian, da família Ko Hahn, da Carol and Gene Ludwig Family Foundation, da Halis Family Foundation, Lester A. Gimpelson, a família Dolby, Jay L. e Carroll D. Miller, Lawrence e Debra Hilibrand, David B. Emmes, a Fundação Marc Haas, o Instituto Picower de Aprendizagem e Memória, a Fundação JPB e o Instituto Nacional de Saúde.
