Um novo estudo realizado por pesquisadores do Monte Sinai revela como os psicodélicos têm como alvo um receptor específico de serotonina, o 5-HT1A, para potencialmente tratar distúrbios como a depressão sem causar alucinações. Sua descoberta abre a porta para o desenvolvimento de medicamentos não alucinógenos de base psicodélica.
Pesquisadores da Escola de Medicina Icahn no Monte Sinai revelaram detalhes intrincados sobre como algumas drogas psicodélicas interagem com os receptores de serotonina, desencadeando potenciais efeitos terapêuticos no tratamento de condições neuropsiquiátricas como depressão e ansiedade. Seu estudo, publicado em Naturezadestaca a interação dessas drogas com um receptor de serotonina menos conhecido no cérebro, o receptor 5-HT1A, demonstrando ganhos terapêuticos em modelos animais.
“Psicodélicos como LSD e psilocibina entraram em ensaios clínicos com resultados iniciais promissores, embora ainda não entendamos como eles envolvem diferentes alvos moleculares no cérebro para desencadear seus efeitos terapêuticos”, diz a primeira autora Audrey Warren, candidata a doutorado na Escola de Pós-Graduação em Ciências Biomédicas da Icahn. Mount Sinai “Nosso estudo destaca, pela primeira vez, como os receptores de serotonina como o 5-HT1A provavelmente modulam os efeitos subjetivos da experiência psicodélica e também desempenham um papel potencialmente fundamental em seu resultado terapêutico clinicamente observado.”
Descoberta e implicações
Sabe-se que o LSD e o 5-MeO-DMT, um psicodélico encontrado nas secreções do sapo do Rio Colorado, medeiam seus efeitos alucinógenos através do receptor de serotonina 5-HT2A, embora essas drogas também ativem o 5-HT1A, um alvo terapêutico validado para o tratamento. depressão e ansiedade. Trabalhando em estreita colaboração com o coautor Dalibor Sames, PhD, professor do Departamento de Química da Universidade Columbia, a equipe sintetizou e testou derivados de 5-MeO-DMT em ensaios de sinalização celular e microscopia crioeletrônica para identificar os componentes químicos com maior probabilidade de fazer com que um medicamento ative preferencialmente o 5-HT1A em vez do 5-HT2A. Esse exercício levou à descoberta de que um composto denominado 4-F, 5-MeO-PyrT era o composto mais seletivo para 5-HT1A nesta série. Lyonna Parise, PhD, instrutora no laboratório de Scott Russo, PhD, diretor do Centro de Neurociência Afetiva e do Centro de Pesquisa do Cérebro e do Corpo em Icahn Mount Sinai, testou então esse composto principal em um modelo de depressão em ratos e mostrou que 4 -F, 5-MeO-PyrT teve efeitos semelhantes aos antidepressivos que são efetivamente mediados pelo 5-HT1A.
Os pesquisadores do Mount Sinai tiraram fotos detalhadas do receptor de serotonina e do alvo da droga clinicamente validado 5-HT1A usando microscopia crioeletrônica para mostrar como os psicodélicos LSD e 5-MeO-DMT e um derivado 5-MeO-DMT seletivo para 5-HT1A ( 4-F, 5-MeO-PyrT) se ligam. A equipe descobriu ainda que o 4-F, 5-MeO-DMT tem efeitos antidepressivos em modelos de camundongos mediados por 5-HT1A, o que potencialmente contribui para os efeitos terapêuticos dos psicodélicos observados em estudos clínicos. Crédito: Audrey Warren, doutoranda e Daniel Wacker. PhD, Professor Assistente de Ciência Farmacológica e Neurociência na Icahn Mount Sinai
“Conseguimos ajustar a estrutura 5-MeO-DMT/serotonina para obter atividade máxima na interface 5-HT1A e atividade mínima em 5-HT2A”, explica o autor sênior Daniel Wacker, PhD, professor assistente de Ciências Farmacológicas e Neurociências em Icahn Mount Sinai. “Nossas descobertas sugerem que outros receptores além do 5-HT2A não apenas modulam os efeitos comportamentais decorrentes dos psicodélicos, mas podem contribuir substancialmente para o seu potencial terapêutico. Na verdade, ficámos agradavelmente surpreendidos com a força dessa contribuição para o 5-MeO-DMT, que está atualmente a ser testado em vários ensaios clínicos para a depressão. Acreditamos que nosso estudo levará a uma melhor compreensão da complexa farmacologia dos psicodélicos que envolve muitos tipos de receptores”.
Na verdade, os investigadores estão esperançosos, com base nas suas descobertas inovadoras, de que em breve será possível conceber novos medicamentos derivados de substâncias psicadélicas que não possuam as propriedades alucinógenas das drogas atuais. Aumentando suas expectativas está a descoberta de que seu composto principal – o análogo mais seletivo do 5-HT1A ao 5-MeO-DMT – mostrou efeitos antidepressivos sem as alucinações relacionadas ao 5-HT2A.
Outra meta de curto prazo para os cientistas é investigar o impacto do 5-MeO-DMT em modelos pré-clínicos de depressão (dadas as restrições de pesquisa em torno de drogas psicodélicas, os estudos envolvendo um derivado do 5-MeO-DMT foram limitados a modelos animais). “Demonstramos que os psicodélicos têm efeitos fisiológicos complexos que abrangem muitos tipos diferentes de receptores”, enfatiza o primeiro autor Warren, “e agora estamos prontos para aproveitar essa descoberta para desenvolver terapêuticas melhoradas para uma série de transtornos de saúde mental”.
Referência: “Farmacologia estrutural e potencial terapêutico de 5-metoxitriptaminas” por Audrey L. Warren, David Lankri, Michael J. Cunningham, Inis C. Serrano, Lyonna F. Parise, Andrew C. Kruegel, Priscilla Duggan, Gregory Zilberg, Michael J Capper, Vaclav Havel, Scott J. Russo, Dalibor Sames e Daniel Wacker, 8 de maio de 2024, Natureza.
DOI: 10.1038/s41586-024-07403-2
A pesquisa relatada neste comunicado à imprensa foi apoiada pelo Instituto Nacional de Ciências Médicas Gerais; O Instituto Nacional de Saúde Mental; e o Instituto Nacional sobre Abuso de Drogas.
