Num ensaio clínico recente, a edição genética CRISPR foi aplicada a 14 pacientes que sofriam de uma forma de cegueira hereditária. O tratamento mostrou-se seguro e resultou em melhorias mensuráveis na visão em 11 dos participantes. O ensaio, denominado BRILLIANCE, representa um avanço significativo na terapia genética para doenças oculares. Crédito: SciTechDaily.com
O ensaio de fase 1/2 conduzido pelo Mass Eye and Ear, que incluiu 14 participantes, descobriu que o primeiro tratamento experimental do tipo era seguro e eficaz.
- Os resultados do ensaio BRILLIANCE mostraram que 11 dos 14 participantes tratados experimentaram algumas melhorias nas medidas de visão e qualidade de vida.
- A terapia baseada em CRISPR foi considerada segura, sem relatos de toxicidade limitante da dose.
- Os pesquisadores do Mass Eye and Ear dizem que suas descobertas apoiam pesquisas contínuas e ensaios clínicos de terapias CRISPR para distúrbios hereditários da retina.
Os resultados de um ensaio clínico inovador de edição genética CRISPR em 14 indivíduos com uma forma de cegueira hereditária mostram que o tratamento é seguro e levou a melhorias mensuráveis em 11 dos participantes tratados. O estudo de fase 1/2 denominado BRILLIANCE, foi liderado pelo investigador principal Eric Pierce, MD, PhD, do Mass Eye and Ear, membro do sistema de saúde Mass General Brigham, e patrocinado pela Editas Medicine, Inc. 6º em O novo jornal inglês de medicina.
“Esta pesquisa demonstra que a terapia genética CRISPR para perda de visão hereditária vale a pena ser continuada em pesquisas e ensaios clínicos”, disse Pierce, diretor do Ocular Genomics Institute e do Laboratório Berman-Gund para o Estudo de Degenerações Retinianas no Mass Eye and Ear e Harvard Medical. Escola. “Embora sejam necessárias mais pesquisas para determinar quem pode se beneficiar mais, consideramos os primeiros resultados promissores. Ouvir de vários participantes o quanto ficaram entusiasmados por finalmente poderem ver a comida nos seus pratos – isso é algo muito importante. Eram indivíduos que não conseguiam ler nenhuma linha num gráfico oftalmológico e que não tinham opções de tratamento, o que é a triste realidade para a maioria das pessoas com doenças hereditárias da retina.”
Jason Comander, MD, PhD, realiza o procedimento para administrar o medicamento baseado em CRISPR como parte do ensaio BRILLIANCE em setembro de 2020 no Mass Eye and Ear. Crédito: Mass Eye and Ear
Dados demográficos dos participantes e procedimentos de teste
Todos os 14 participantes do estudo, incluindo 12 adultos (com idades entre 17 e 63 anos) e duas crianças (com idades entre 10 e 14 anos), nasceram com uma forma de Amaurose Congênita de Leber (LCA) causada por mutações na proteína centrossomal 290 (CEP290) genes. Eles foram submetidos a uma única injeção de um medicamento de edição de genoma CRISPR/Cas9, EDIT-101, em um olho, por meio de um procedimento cirúrgico especializado. Este ensaio, que incluiu o primeiro paciente a receber um medicamento experimental baseado em CRISPR diretamente no corpo, concentrou-se principalmente na segurança com uma análise secundária de eficácia.
Nenhum tratamento grave ou eventos adversos relacionados ao procedimento foram relatados, nem houve toxicidade limitante da dose. Para eficácia, os pesquisadores analisaram quatro medidas: melhor acuidade visual corrigida (BCVA); teste de estímulo de campo completo adaptado ao escuro (FST), navegação de função visual (VNC, conforme medido por participantes de um labirinto concluído) e qualidade de vida relacionada à visão.
Onze participantes demonstraram melhorias em pelo menos um desses resultados, enquanto seis demonstraram melhorias em dois ou mais. Quatro participantes tiveram melhora clinicamente significativa no BCVA. Seis participantes experimentaram melhorias significativas na visão mediada por cones, conforme indicado pelos FSTs, cinco dos quais tiveram melhorias em pelo menos um dos outros três resultados. Fotorreceptores de cone são usados para visão diurna e central.
Infográfico explicando os resultados da fase 1/2 do estudo BRILLIANCE. Crédito: Massa General Brigham
Potencial e sucessos iniciais do CRISPR
“Os resultados do ensaio BRILLIANCE fornecem provas de conceito e aprendizagens importantes para o desenvolvimento de medicamentos novos e inovadores para doenças hereditárias da retina. Demonstramos que podemos fornecer com segurança uma terapêutica de edição genética baseada em CRISPR para a retina e obter resultados clinicamente significativos”, disse Baisong Mei, MD, PhD, diretor médico da Editas Medicine.
Estudos como este mostram a promessa da terapia genética para o tratamento de doenças incuráveis. O Instituto de Terapia Genética e Celular do Mass General Brigham está ajudando a traduzir as descobertas científicas feitas por pesquisadores em ensaios clínicos pioneiros em humanos e, em última análise, em tratamentos que mudam a vida dos pacientes.
Mutações no CEP290 gene são a principal causa de cegueira hereditária que ocorre durante a primeira década de vida. As mutações fazem com que os fotoceptores de bastonetes e cones na retina do olho funcionem inadequadamente, o que depois de algum tempo levará à perda irreversível da visão. Pierce compara isso a uma pequena parte de um motor quebrando, o que eventualmente faz com que todo o motor falhe.
CRISPR-Cas9 é um kit de ferramentas de edição genética que atua como um GPStesoura guiada para cortar uma porção do genoma mutado para deixar um gene funcional. Para a cegueira hereditária, o objetivo era injetar CRISPR para atingir a retina do olho e restaurar a capacidade de produzir o gene e a proteína responsáveis pelas células sensíveis à luz.
O CEP290 gene é maior do que o tradicional adeno-associado vírus (AAV) terapias genéticas de vetores, incluindo uma aprovada pela FDA para um tipo diferente de perda de visão hereditária, podem acomodar. A empresa de edição de genoma Editas Medicine começou a explorar como lidar com o CEP290 mutação em 2014, conduzindo estudos pré-clínicos para determinar se uma abordagem de edição genética como CRISPR-Cas9 poderia ser viável para atingir essas grandes mutações genéticas. Este trabalho deu origem ao ensaio BRILLIANCE, que começou em meados de 2019.
Jason Comander, MD, PhD, diretor do Serviço de Distúrbios Herdados da Retina do Mass Eye and Ear, examina o medicamento baseado em CRISPR antes de realizar uma cirurgia do novo tratamento em setembro de 2020, no Mass Eye and Ear em Boston. Crédito: Mass Eye and Ear
Resultados do teste e direções futuras
O primeiro paciente a receber um tratamento CRISPR dentro do corpo (vivo) ocorreu no Casey Eye Institute da Oregon Health & Science University (OHSU), sob a liderança de Mark Pennesi, MD, PhD.
“Este ensaio mostra que a edição do gene CRISPR tem um potencial emocionante para tratar a degeneração hereditária da retina”, disse Pennesi. “Não há nada mais gratificante para um médico do que ouvir um paciente descrever como sua visão melhorou após um tratamento. Um dos participantes do nosso teste compartilhou vários exemplos, incluindo ser capaz de encontrar seu telefone depois de perdê-lo e saber que sua máquina de café está funcionando ao ver suas pequenas luzes. Embora estes tipos de tarefas possam parecer triviais para aqueles que têm visão normal, tais melhorias podem ter um enorme impacto na qualidade de vida das pessoas com visão subnormal.”
O segundo paciente foi tratado no Mass Eye and Ear em setembro de 2020, após atrasos causados pelo COVID 19 pandemia. Participantes adicionais foram tratados em três outros locais de estudo: Bascom Palmer Eye Institute, WK Kellogg Eye Center e Scheie Eye Institute no Children’s Hospital of Philadelphia (CHOP) e no Hospital da Universidade da Pensilvânia. Dois adultos receberam terapia com doses baixas, cinco receberam doses intermediárias e outros cinco receberam tratamento com doses altas. Duas crianças, tratadas no CHOP sob a liderança de Tomas S. Aleman, MD, receberam tratamento com dose média.
O investigador principal do estudo BRILLIANCE, Eric Pierce, MD, PhD, diretor do Ocular Genomics Institute e do Laboratório Berman-Gund para o Estudo de Degenerações Retinianas no Mass Eye and Ear e na Harvard Medical School. Crédito: Mass Eye and Ear
“Nossos pacientes são as primeiras crianças com cegueira congênita a serem tratadas com edição genética, o que melhorou significativamente sua visão diurna. Nossa esperança é que o estudo abra caminho para tratamentos de crianças mais novas com condições semelhantes e melhorias adicionais na visão”, disse Aleman., Irene Heinz-Given e John LaPorte Professor Pesquisador em Oftalmologia na Penn Medicine com o Scheie Eye Institute e um oftalmologista pediátrico no CHOP que atuou como investigador principal do local e coautor do estudo. “Este ensaio representa um marco no tratamento de doenças genéticas, em particular da cegueira genética, ao oferecer uma importante alternativa de tratamento, quando as formas tradicionais de terapia genética, como o aumento genético, não são uma opção.”
Os participantes foram monitorados a cada três meses durante um ano e depois acompanhados com menos frequência por mais dois anos. Nas visitas, eles seriam submetidos a uma série de testes de soro e visão para examinar as medidas de resultados de segurança e eficácia.
Em novembro de 2022, a Editas interrompeu a inscrição no ensaio BRILLIANCE. Pierce e seus colegas estão explorando trabalhar com outros parceiros comerciais para realizar testes adicionais, em colaboração com a Editas. Os pesquisadores esperam que estudos futuros possam examinar a dosagem ideal, se o efeito do tratamento é mais pronunciado em certas faixas etárias, como pacientes mais jovens, e incluir parâmetros de avaliação refinados para medir os efeitos da melhoria da função do cone nas atividades da vida diária.
Para obter mais informações sobre esta pesquisa, consulte Teste pioneiro de edição genética CRISPR: 79% dos participantes veem melhorias.
Referência: “Edição genética para degeneração retinal associada ao CEP290” por Eric A. Pierce, Thomas S. German, Bite T. Jayasundera, Bright S. Ashimatey, Keunpyo Kim, Alia Rashid, Michael Jaskolka, Rene L. Myers, Bryon L Lam , Steven T. Bailey, Jason I. Comandante, Andreas K. Lauer, Albert M. Maguire e Mark E. Pennesi, 6 de maio de 2024, Jornal de Medicina da Nova Inglaterra.
DOI: 10.1056/NEJMoa2309915
O autor correspondente sênior deste estudo foi Eric A. Pierce, MD, PhD (Mass Eye and Ear), e Tomas S. Aleman, MD (CHOP) e Mark E. Pennesi, MD, PhD (OHSU) foram co-autores correspondentes . Coautores adicionais incluem Kanishka T. Jayasundera, MD (Kellogg), Bright S. Ashimatey, OD, PhD (Editas), Keunpyo Kim, PhD (Editas), Alia Rashid, MD (Editas), Michael C. Jaskolka, PhD ( Editas), Rene L. Myers, PhD (Editas), Byron L. Lam, MD (Bascom Palmer), Steven T. Bailey, MD (OHSU), Jason I. Comander, MD, PhD (Mass Eye and Ear), Andreas K. Lauer, MD (OHSU), Albert M. Maguire, MD (CHOP).
Esta pesquisa foi financiada pela medicina Editas. Esta pesquisa também foi apoiada pelo subsídio principal P30 EY014104 do Instituto Nacional de Saúde para Mass Eye and Ear, subsídio principal P30 EY010572, fundo dotado para inovação Malcolm M. Marquis MD e subsídios irrestritos de Research to Prevent Blindness para Casey Eye Institute. e o Instituto Scheie Eye. Apoio adicional foi fornecido por Irene Heinz Given e John La Porte Given Endowment e Hope for Vision.
