Numa colaboração internacional, os cientistas descobriram uma nova síndrome relacionada com a COVID, a autoimunidade MDA5 e a pneumonite intersticial contemporânea da COVID-19 (MIP-C). Essa síndrome, caracterizada por cicatrizes pulmonares graves e alta mortalidade, foi identificada por meio de uma ferramenta computacional, BoNE, que destacou o papel da interleucina-15 na progressão da doença. A síndrome parece ser um problema global, o que leva a mais pesquisas sobre possíveis tratamentos. Crédito: SciTechDaily.com
A UC San Diego colabora com pesquisadores do Reino Unido em um estudo observacional retrospectivo para desvendar um mistério médico.
Pradipta Ghosh, médica, sentou-se em seu consultório na Faculdade de Medicina da Universidade da Califórnia em San Diego e considerou um pedido do outro lado do mundo.
Ghosh, professor dos Departamentos de Medicina e Medicina Celular e Molecular da Escola de Medicina da UC San Diego, recebeu um e-mail de Dennis McGonagle, Ph.D., professor de reumatologia investigativa na Universidade de Leeds, no Reino Unido. Começou uma colaboração internacional, que revelou uma síndrome relacionada com a COVID anteriormente negligenciada e resultou num artigo em eBioMedicinarevista publicada pela A Lanceta.
McGonagle perguntou se ela estava interessada em colaborar em um mistério relacionado ao COVID. “Ele me disse que estavam vendo casos leves de COVID”, disse Ghosh. “Eles vacinaram cerca de 90 por cento da população de Yorkshire, mas agora estavam vendo esta doença autoimune muito rara chamada MDA5 – dermatomiosite associada a autoanticorpos (DM) em pacientes que podem ou não ter contraído COVID, ou mesmo lembrar se foram expostos a isto.”
Uma tomografia computadorizada de alta resolução dos pulmões de um paciente com um caso fatal de autoimunidade MDA5 e pneumonite intersticial contemporânea à pandemia de COVID-19 (MIP-C). Crédito: Imagem cortesia de Gabriele De Marco, Leeds Biomedical Research Centre, Leeds Teaching Hospitals NHS Trust
McGonagle contou sobre pacientes com cicatrizes pulmonares graves, alguns dos quais apresentavam sintomas reumatológicos – erupções cutâneas, artrite, dores musculares – que muitas vezes acompanham a doença pulmonar intersticial. Ele estava curioso para saber se havia uma conexão entre dermatomiosite positiva para MDA5 e COVID 19.
“O DM é mais comum em indivíduos de ascendência asiática, principalmente japoneses e chineses”, disse Ghosh. “No entanto, o Dr. McGonagle estava observando esta tendência explosiva de casos em caucasianos.”
“Mas esse é o menor dos problemas”, disse Ghosh. “Porque ele disse: ‘Ah, e a propósito, alguns desses pacientes estão progredindo rapidamente para a morte.’”
Aproveitando o poder computacional na pesquisa médica
Ghosh é o diretor fundador do Institute for Network Medicine da UC San Diego School of Medicine, sede do Center for Precision Computational Systems Network (PreCSN – o pilar computacional do Institute for Network Medicine). O ativo de assinatura do PreCSN é o BoNE — o Boolean Network Explorer, uma estrutura computacional poderosa para extrair insights acionáveis de qualquer forma de big data.
“O BoNE foi projetado para ignorar fatores que diferenciam os pacientes de um grupo e, ao mesmo tempo, identificar seletivamente o que é comum (compartilhado) entre todos no grupo”, explicou Ghosh. Aplicações anteriores do BoNE permitiram que Ghosh e sua equipe identificassem outras síndromes pulmonares e cardíacas relacionadas ao COVID em adultos e criançasrespectivamente.
Como reumatologista, McGonagle é especialista em doenças inflamatórias e autoimunes. Sua experiência, combinada com o poder computacional do Institute for Network Medicine, provou ser uma excelente colaboração para sondar o aumento pós-pandêmico de diagnósticos inflamatórios e autoimunes. Ghosh disse que a lista de pacientes de McGonagle, todos pertencentes ao Sistema Nacional de Saúde (NHS) do Reino Unido, ajudou a facilitar a investigação.
Os membros do componente UC San Diego da equipe internacional que descobriu (e nomeou) o MIP-C são (a partir da esquerda) Saptarshi Sinha, Ella McLaren e Pradipta Ghosh. MIP-C é uma síndrome pós-COVID até então desconhecida que resulta em cicatrizes pulmonares, às vezes progredindo até a morte. Crédito: Ciências da Saúde da UC San Diego
“O NHS tem uma base de dados centralizada de cuidados de saúde com registos médicos abrangentes para uma grande população, facilitando o acesso e a análise de dados de saúde para fins de investigação”, explicou Ghosh.
Ghosh e McGonagle reuniram uma equipe para investigar o que descobriram ser de fato uma síndrome inteiramente nova. A equipe da UC San Diego incluiu Saptarshi Sinha, Ph.D., diretor interino do PreCSN, que foi co-autor do artigo, junto com Paula David Ramos, MD, que estava conduzindo uma bolsa de pesquisa em reumatologia experimental, no Leeds Instituto de Medicina Reumática e Musculoesquelética. A equipe da UC San Diego também incluiu dois estudantes afiliados ao PreCSN, Ella McLaren, uma estudante de graduação e aspirante a médico-cientista, e Sahar Taheri, um estudante de pós-graduação no Departamento de Ciência da Computação e Engenharia da Jacobs School of Engineering.
O estudo começou com a detecção de autoanticorpos contra MDA5 pelo laboratório McGonagle – um ARN-enzima sensora cujas funções incluem a detecção de COVID-19 e outros vírus de RNA. Um total de 25 pacientes do grupo de 60 desenvolveram cicatrizes pulmonares, também conhecidas como doença pulmonar intersticial. Ghosh observou que as cicatrizes pulmonares eram ruins o suficiente para causar a morte de oito pessoas do grupo devido à fibrose progressiva. Ela disse que existem perfis clínicos estabelecidos de doenças autoimunes MDA5.
“Mas isso foi diferente”, disse Ghosh. “Foi diferente no comportamento e na taxa de progressão – e no número de mortes.”
Ghosh e a equipe da UC San Diego exploraram os dados de McGonagle com BoNE. Eles descobriram que os pacientes que apresentaram o nível mais alto de resposta ao MDA5 também apresentaram níveis elevados de interleucina-15.
“A interleucina-15 é uma citocina que pode causar dois tipos principais de células imunológicas”, explicou ela. “Isso pode levar as células à beira da exaustão e criar um fenótipo imunológico que é muitas vezes visto como uma marca registrada da doença pulmonar intersticial progressiva ou fibrose do pulmão”.
BoNE permitiu à equipe estabelecer a causa da síndrome de Yorkshire – e identificar um polimorfismo específico de nucleotídeo único que é protetor. Por direito de descoberta, o grupo conseguiu dar um nome à condição: MDA5-autoimunidade e Pneumonite Intersticial Contemporânea com COVID-19. É MIP-C, abreviadamente, “pronuncia-se ‘mipsy’”, disse Ghosh, acrescentando que o nome foi cunhado para fazer uma conexão com MIS-C, uma condição separada de crianças relacionada ao COVID.
Ghosh disse que é extremamente improvável que o MIP-C esteja confinado ao Reino Unido. Relatos de sintomas de MIP-C vêm de todo o mundo. Ela disse que espera que a identificação da interleucina-15 pela equipe como uma ligação causal impulsione a pesquisa sobre o tratamento.
Referência: “MDA5-autoimunidade e pneumonite intersticial contemporânea com a pandemia de COVID-19 (MIP-C)” por Paula David, Saptarshi Sinha, Khizer Iqbal, Gabriele De Marco, Sahar Taheri, Ella McLaren, Sheetal Maisuria, Gururaj Arumugakani, Zoe Ash , Catrin Buckley, Lauren Coles, Chamila Hettiarachchi, Emma Payne, Sinisa Savic, Gayle Smithson, Maria Slade, Rahul Shah, Helena Marzo-Ortega, Mansoor Keen, Catherine Lawson, Joanna Mclorinan, Sharmin Nizam, Hanu Reddy, Omer Sharif, Shabina Sultan , Gui Tran, Mark Wood, Samuel Wood, Pradipta Ghosh e Dennis McGonagle, 8 de maio de 2024, eBioMedicina.
DOI: 10.1016/j.ebiom.2024.105136
Este trabalho foi apoiado em parte pelo Centro de Pesquisa Biomédica de Leeds (BRC) do Instituto Nacional de Pesquisa em Saúde (NIHR) e em parte pela concessão R01-AI155696 do Instituto Nacional de Saúde (NIH) e prêmios piloto do Escritório de Pesquisa da Universidade da Califórnia. o Escritório do Programa de Bolsas de Pesquisa do Presidente (R00RG2628, R00RG2642 e R01RG3780) para Pradipta Ghosh. Saptarshi Sinha foi apoiado em parte por R01-AI141630 (para Pradipta Ghosh) e em parte por meio de fundos do Programa Intersect Fellowship para Cientistas Computacionais e Imunologistas da Associação Americana de Imunologistas (AAI).
