ReSisTrace é um método inovador que rastreia a resistência das células cancerígenas usando códigos de barras genéticos, revelando como algumas células escapam ao tratamento. Esta visão orienta o desenvolvimento de medicamentos que podem fazer com que as células resistentes voltem a um estado em que possam ser eficazmente visadas pelas terapias existentes. Crédito: SciTechDaily.com
Ao rotular geneticamente as células cancerosas, o ReSisTrace revela estados de resistência pré-existentes, levando a terapias direcionadas que evitam a evasão do tratamento, oferecendo uma nova fronteira no tratamento personalizado do câncer.
Em muitos tipos de cancro, como o cancro do ovário, cada ronda de quimioterapia mata a maioria das células cancerígenas, enquanto uma pequena população delas sobrevive através do tratamento.
Rotulagem de células cancerígenas com códigos de barras genéticos
“No ReSisTrace, rotulamos as células cancerosas exclusivamente com códigos de barras genéticos e permitimos que elas se dividam uma vez, para obtermos duas células irmãs idênticas que compartilham o mesmo código de barras. Em seguida, analisamos a expressão genética unicelular de metade das células antes do tratamento, enquanto tratamos a outra metade com quimioterapia ou outro tratamento anticâncer. A partir das células sobreviventes, podemos identificar os códigos de barras das células resistentes. Utilizando as suas células irmãs analisadas antes do tratamento, podemos descobrir como as células que sobreviverão ao tratamento diferem das células pré-sensíveis, revelando assim os estados de resistência pré-existentes”, diz Jun Dai, estudante de doutoramento no grupo de Anna Vähärautio, que desenvolveu a metodologia para rastrear células irmãs.
Descoberta de estados celulares resistentes
O método foi aplicado para revelar estados celulares resistentes contra quimioterapia, terapia direcionada ou imunidade inata em câncer de ovário seroso de alto grau.
“Descobrimos que os genes associados à proteostase e à vigilância do mRNA são importantes para explicar a resistência pré-existente ao tratamento. Curiosamente, descobrimos que ADN a deficiência de reparo, que é muito comum no câncer de ovário, sensibilizou essas células não apenas à quimioterapia e aos inibidores de PARP, mas também à morte de NK”, diz Shuyu Zheng, estudante de doutorado do grupo de Jing Tang, que liderou a análise computacional.
Prevendo e superando a resistência
O laboratório do professor associado Jing Tang aproveitou então as mudanças reveladas na expressão genética para prever pequenas moléculas que poderiam mudar as células de um estado resistente para um estado sensível.
“Desenvolvemos um método computacional para correlacionar os estados de resistência com as alterações na expressão gênica induzidas por um medicamento. Idealmente, se um medicamento puder reverter os perfis de expressão genética das células resistentes, então pode ser considerado como um golpe potencial para superar a resistência”, afirma o professor associado Jing Tang, líder da equipe do programa de Pesquisa em Oncologia de Sistemas da Universidade de Helsinque.
Os investigadores descobriram que a maioria das pequenas moléculas previstas de facto mudaram os padrões de expressão genética das células cancerígenas para estados sensíveis. Mais importante ainda, após a adição destes medicamentos, as células cancerígenas foram significativamente mais sensíveis à carboplatina, ao inibidor de PARP ou à morte de NK, ilustrando que os estados de pré-resistência identificados pelo ReSisTrace eram funcionalmente relevantes e alvos.
“Nossa nova abordagem experimental-computacional realmente aproveita o poder da ômica unicelular e da integração de dados farmacológicos”, resume o professor associado Jing Tang.
Ampla aplicabilidade no tratamento do câncer
“O método que desenvolvemos revela as características das células que – no futuro – se tornarão resistentes aos tratamentos anticâncer, acoplando o estado e o destino das células na resolução de células irmãs. É amplamente aplicável para identificar e direcionar estados celulares resistentes pré-existentes em vários tipos de câncer, bem como contra diferentes modalidades de tratamento, incluindo imunoterapias. Nossa abordagem abre caminho para o desenvolvimento de terapias sequenciais contra o câncer que podem bloquear a resistência antes mesmo que ela surja”, conclui Anna Vähärautio, K. Albin Johansson Cancer Research Fellow, Fundação do Instituto Finlandês do Câncer e líder de equipe no programa de Pesquisa em Oncologia de Sistemas. na Universidade de Helsinque.
Referência: “Rastreando a resistência iniciada no câncer através de células irmãs” por Jun Dai, Shuyu Zheng, Matías M. Falco, Jie Bao, Johanna Eriksson, Sanna Pikkusaari, Sofia Forstén, Jing Jiang, Wenyu Wang, Luping Gao, Fernando Perez-Villatoro , Olli Dufva, Khalid Saeed, Yinyin Wang, Ali Amiryousefi, Anniina Färkkilä, Satu Mustjoki, Liisa Kauppi, Jing Tang e Anna Vähärautio, 7 de fevereiro de 2024, Comunicações da Natureza.
DOI: 10.1038/s41467-024-45478-7
