Pesquisas recentes revelam que a gabapentina pode prevenir a disfunção metabólica causada por lesões na medula espinhal, inibindo proteínas neurais hiperativas, oferecendo uma potencial estratégia de tratamento precoce para mitigar doenças cardiometabólicas relacionadas.
Estudo em ratos descobre que um medicamento amplamente utilizado previne danos ao tecido adiposo causados por lesões
Um novo estudo em animais sugere que condições como diabetes, ataques cardíacos e doenças vasculares, comumente diagnosticadas em indivíduos com lesões na medula espinhal, podem estar ligadas à atividade neuronal incomum após a lesão. Esta atividade pode fazer com que compostos do tecido adiposo abdominal vazem e se acumulem no fígado e em outros órgãos, descobriu um novo estudo em animais.
Depois de descobrir a ligação entre a função desregulada dos neurônios e a degradação dos triglicerídeos no tecido adiposo em camundongos, os pesquisadores descobriram que um curso curto da droga gabapentinacomumente prescrito para dores nos nervos, evitou os efeitos metabólicos prejudiciais da lesão na medula espinhal.
A gabapentina inibe uma proteína neural que, depois de o sistema nervoso ser danificado, torna-se hiperativa e causa problemas de comunicação – neste caso, afetando os neurônios sensoriais e o tecido adiposo abdominal para o qual enviam sinais.
Mecanismo de ação
“Acreditamos que há uma reorganização desadaptativa do sistema sensorial que faz com que a gordura sofra alterações, iniciando uma cadeia de reações – os triglicerídeos começam a se decompor em glicerol e ácidos graxos livres que são liberados na circulação e absorvidos pelo fígado, pelo coração, os músculos, e acumulando, criando condições para insulina resistência”, disse a autora sênior Andrea Tedeschi, professora assistente de neurociência na Faculdade de Medicina da Universidade Estadual de Ohio.
“Através da administração de gabapentina, conseguimos normalizar a função metabólica.”
O estudo foi publicado recentemente na revista Relatórios de células Medicamento.
Pesquisas anteriores descobriram que as doenças cardiometabólicas estão entre as principais causas de morte em pessoas que sofreram lesões na medula espinhal. Estas doenças frequentemente crónicas podem estar relacionadas com a disfunção da gordura branca visceral (ou tecido adiposo), que tem um papel metabólico complexo de armazenar energia e libertar ácidos gordos conforme necessário como combustível, mas também ajudando a manter os níveis de açúcar no sangue equilibrados.
Investigações anteriores destas doenças em pessoas com danos neuronais concentraram-se na função do tecido adiposo e no papel do sistema nervoso simpático – actividade nervosa conhecida pela sua resposta de “luta ou fuga”, mas também um regulador do tecido adiposo que envolve os órgãos abdominais.
Em vez disso, Debasish Roy – pesquisador de pós-doutorado no laboratório Tedeschi e primeiro autor do artigo – decidiu focar nos neurônios sensoriais neste contexto. Tedeschi e colegas demonstraram anteriormente que uma proteína receptora neuronal chamada alfa2delta1 é superexpressa após lesão da medula espinhal, e sua ativação aumentada interfere na função pós-lesão dos axônios, as extensões longas e delgadas dos corpos das células nervosas que transmitem mensagens.
Observações de experimentos
Neste novo trabalho, os investigadores observaram pela primeira vez como os neurónios sensoriais se ligam ao tecido adiposo em condições saudáveis e criaram um modelo de ratinho com lesão medular que afetou apenas esses neurónios – sem interromper o sistema nervoso simpático.
As experiências revelaram uma cascata de actividade anormal sete dias após a lesão nos neurónios – embora apenas na sua função de comunicação, não no seu novo crescimento ou estrutura – e no tecido adiposo visceral. A expressão do receptor alfa2delta1 nos neurônios sensoriais aumentou à medida que eles secretaram excessivamente um neuropeptídeo chamado CGRP, ao mesmo tempo que se comunicavam através da transmissão sináptica para o tecido adiposo – que, em estado de desregulação, aumentou os níveis de uma proteína receptora que se envolveu com o CGRP. .
“São mudanças bastante rápidas. Assim que interrompemos o processamento sensorial como resultado de uma lesão na medula espinhal, vemos alterações na gordura”, disse Tedeschi. “Um ciclo vicioso é estabelecido – é quase como se você estivesse pressionando o pedal do acelerador para que seu carro fique sem gasolina, mas outra pessoa continua a reabastecer o tanque, para que ele nunca acabe.”
O resultado é o transbordamento de ácidos graxos livres e glicerol do tecido adiposo, um processo chamado lipólise, que ficou fora de controle. Os resultados também mostraram um aumento no fluxo sanguíneo no tecido adiposo e recrutamento de células imunológicas para o meio ambiente.
“A gordura responde à presença de CGRP e ativa a lipólise”, disse Tedeschi. “O CGRP também é um vasodilatador potente e vimos um aumento na vascularização da gordura – novos vasos sanguíneos se formando como resultado da lesão na medula espinhal. E o recrutamento de monócitos pode ajudar a estabelecer um estado pró-inflamatório crónico.”
Silenciar os genes que codificam o receptor alfa2delta1 restaurou o tecido adiposo à função normal, indicando que a gabapentina – que tem como alvo o alfa2delta1 e o seu parceiro, alfa2delta2 – era um bom candidato ao tratamento. O laboratório de Tedeschi já havia demonstrado em estudos com animais que a gabapentina ajudou a restaurar a função dos membros após lesão na medula espinhal e melhorou a recuperação funcional após acidente vascular cerebral.
Mas nestas experiências, Roy descobriu algo complicado sobre a gabapentina: o medicamento evitou alterações no tecido adiposo abdominal e reduziu o CGRP no sangue – e, por sua vez, evitou o transbordamento de ácidos gordos para o fígado um mês depois, estabelecendo condições metabólicas normais. Mas, paradoxalmente, os ratos desenvolveram resistência à insulina – um efeito colateral conhecido da gabapentina.
A equipe mudou as táticas de distribuição de medicamentos, começando com uma dose alta e diminuindo gradualmente – e parando após quatro semanas.
“Dessa forma, conseguimos normalizar o metabolismo para uma condição muito mais semelhante à dos ratos controle”, disse Roy. “Isso sugere que, à medida que interrompemos a administração do medicamento, mantemos a ação benéfica e evitamos o transbordamento de lipídios no fígado. Isso foi realmente emocionante.”
Finalmente, os pesquisadores examinaram como os genes conhecidos por regular o tecido adiposo branco foram afetados pelo direcionamento genético de alfa2delta1 ou pela gabapentina, e descobriram que ambas as intervenções após a lesão da medula espinhal suprimem os genes responsáveis por interromper as funções metabólicas.
Tedeschi disse que as descobertas combinadas sugerem que iniciar o tratamento com gabapentina logo após uma lesão na medula espinhal pode proteger contra condições prejudiciais que envolvem o tecido adiposo que levam à doença cardiometabólica – e pode permitir a descontinuação do medicamento, mantendo seus benefícios e reduzindo o risco de efeitos colaterais.
Referência: “A plasticidade sensorial mal adaptativa mediada por α2δ1 perturba a homeostase do tecido adiposo após lesão da medula espinhal” por Debasish Roy, Elliot Dion, Jesse A. Sepeda, Juan Peng, Sai Rishik Lingam, Kristy Townsend, Andrew Sas, Wenjing Sun e Andrea Tedeschi, 24 abril de 2024, Medicina de relatórios celulares.
DOI: 10.1016/j.xcrm.2024.101525
Este trabalho foi apoiado por doações do Instituto Nacional de Distúrbios Neurológicos e Derrame e do Instituto Nacional de Saúdee pelo programa de Lesão Cerebral Crônica da Ohio State.
