Gráfico Trabectedina

A trabectedina, um medicamento anticancerígeno originalmente isolado da ascídia Ecteinascidia turbitana, é conhecido por formar adutos de DNA citotóxico. É utilizado no tratamento de sarcomas e cancros do ovário e, ao contrário da maioria dos agentes antitumorais, exerce toda a sua actividade em células com reparação activa do ADN. Crédito: Instituto de Ciências Básicas

Os investigadores descobriram o método pelo qual a trabectedina contorna os mecanismos de reparação do ADN das células cancerígenas, abrindo caminho para tratamentos personalizados.

Muitos tratamentos contra o câncer funcionam atacando o ADN das células cancerígenas, impedindo o seu crescimento. No entanto, por vezes as células cancerígenas encontram formas de reparar os danos causados ​​por estes tratamentos, reduzindo o seu impacto. Como resultado, os médicos estão recorrendo cada vez mais a um método inovador de tratamento do câncer chamado medicina de precisão.

Este método envolve a seleção de medicamentos que se alinhem precisamente com os atributos únicos do câncer de um indivíduo. A medicina de precisão revela-se particularmente benéfica no tratamento de cancros que evoluíram para escapar aos tratamentos convencionais.

Trabectedina, um medicamento promissor derivado da ascídia Ecteinascidia turbinata, tem demonstrado potencial no combate a cancros resistentes aos tratamentos convencionais. No entanto, o seu mecanismo preciso de ação permaneceu indefinido – até agora. Um esforço colaborativo liderado pelo Dr. Son Kook e pelo Professor Orlando D. Scharer do Centro de Integridade Genômica do Instituto de Ciência Básica da Coreia do Sul, juntamente com o Dr. funcionamento interno deste composto misterioso.

Resumo do mecanismo de formação de ruptura mediada por TC NER induzida por trabectedina e mapeamento de ruptura por TRABI Seq

Resumo do mecanismo de formação de ruptura mediada por TC-NER induzida por trabectedina e mapeamento de ruptura por TRABI-Seq. Os adutos de trabectedina-DNA são reconhecidos pelo TC-NER e levam a uma reação abortiva, pois esses adutos bloqueiam a incisão da endonuclease XPG, causando rupturas persistentes mediadas por XPF. TRABI-Seq (sequenciamento de quebra induzida por TRABectidin) foi usado para mapear essas quebras em todo o genoma. A distribuição dessas quebras persistentes foi atribuída principalmente a regiões altamente transcritas do genoma. Esta abordagem será agora utilizada para determinar como a trabectedina induz quebras de ADN em genomas de várias linhas celulares de cancro para desenvolver TRABI-Seq como uma ferramenta de diagnóstico para terapia do cancro. Crédito: Instituto de Ciências Básicas

Como a trabectedina induz quebras de DNA em células cancerígenas

Usando ensaios COMET Chip altamente sensíveis e de alto rendimento para detectar quebras formadas nos genomas das células, os pesquisadores do IBS revelaram que a trabectedina induz quebras persistentes no DNA das células cancerígenas. Os pesquisadores mostraram que essas quebras de DNA são formadas apenas em células com altos níveis de reparo de DNA, especificamente aquelas que operam uma via chamada reparo por excisão de nucleotídeo acoplado à transcrição (TC-NER).

O TC-NER é um mecanismo vital que identifica danos no DNA durante a transcrição, iniciando processos de reparo envolvendo duas endonucleases ERCC1-XPF e XPG. O dano ao DNA da trabectedina interrompe esse processo, permitindo a incisão inicial do ERCC1-XPF, mas bloqueando a ação subsequente do XPG, interrompendo o processo TC-NER. Esta interrupção do processo de reparação leva a rupturas duradouras do DNA que acabam por matar as células cancerígenas.

Ensaios COMET Chip foram usados ​​para medir quebras induzidas por trabectedina nas células

Os ensaios COMET Chip foram utilizados para medir quebras nas células induzidas pela trabectedina. Cada ponto verde é um único núcleo de uma célula e o comprimento da cauda e a fração do DNA total na cauda (cometa) que emerge de cada núcleo é proporcional ao número de quebras formadas. Após o tratamento UV (esquerda), poucas quebras são visíveis à medida que as lesões UV são excisadas do DNA por reparo por excisão de nucleotídeos (NER). Após o tratamento com trabectedina (centro), as quebras de DNA persistem devido a uma reação NER abortada. As quebras dependem do NER, pois não ocorrem em células deficientes em TC-NER (à direita) com o gene XPF inativado. Crédito: Instituto de Ciências Básicas

A análise dos padrões de quebra de DNA induzidos pela trabectedina revelou que as quebras são formadas em todo o genoma, mas apenas em locais onde ocorre a transcrição ativa e com ela o TC-NER. Usando esta nova visão sobre o mecanismo de como as quebras no DNA são acumuladas, os pesquisadores procuraram determinar onde essas quebras ocorrem no genoma. Isto levou ao desenvolvimento de um novo método chamado TRABI-Seq (para sequenciamento de quebra induzida por TRABectedina), que permite a identificação precisa dos locais de ação da trabectedina no DNA das células tumorais.

“Esta incisão por ERCC1-XPF cria um grupo hidroxila livre marcável no DNA, permitindo-nos sequenciar o DNA e localizar essas quebras”, explica o Dr.

TRABI-Seq está sendo testado em várias células cancerígenas para determinar a eficácia da trabectedina no direcionamento de tumores com capacidades avançadas de reparo de DNA, frequentemente associadas a níveis elevados de transcrição devido à ativação do oncogene. Espera-se que estas descobertas ajudem a posicionar a trabectedina como um marcador preditivo para identificar cancros vulneráveis ​​e como uma opção terapêutica para um tratamento de precisão. Com a sua capacidade de atingir tumores resistentes às terapias convencionais, a trabectedina pode proporcionar mais esperança na luta contra o cancro resistente aos medicamentos, com capacidades de reparação de ADN altamente activas.

Referência: “Trabectedina desvia o reparo de excisão de nucleotídeos acoplados à transcrição para induzir quebras de DNA em genes altamente transcritos” por Kook Son, Vakil Takhaveev, Visesato Mor, Hobin Yu, Emma Dillier, Nicola Zilio, Nikolai JL Püllen, Dmitri Ivanov, Helle D. Ulrich , Shana J. Sturla e Orlando D. Schärer, 15 de fevereiro de 2024, Comunicações da Natureza.
DOI: 10.1038/s41467-024-45664-7

O estudo foi financiado pelo Instituto de Ciências Básicas.



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