Investigadores da Universidade de Chicago descobriram como a estrutura da cápside do VIH permite que o vírus entre no núcleo de uma célula, fornecendo novos conhecimentos sobre o mecanismo de replicação do vírus e potenciais alvos para o desenvolvimento de medicamentos. Este estudo enfatiza a importância da elasticidade do capsídeo e do papel do poro nuclear, marcando um avanço significativo na compreensão do HIV e oferecendo novas estratégias para o combate ao vírus.
Químicos da Universidade de Chicago montaram com sucesso um modelo enorme do complexo de poros nucleares e da cápside do vírus HIV-1.
Como os vírus precisam sequestrar a célula de outra pessoa para se replicarem, eles se tornaram muito bons nisso — inventando todo tipo de truques.
Um novo estudo de dois Universidade de Chicago cientistas revelaram como o HIV se infiltra no núcleo à medida que invade uma célula.
De acordo com os seus modelos, a cápside do VIH, que tem a forma de um cone, aponta a sua extremidade mais pequena para os poros do núcleo e depois encaixa-se. Quando o poro está suficientemente aberto, a cápside é suficientemente elástica para passar. É importante ressaltar, disseram os cientistas, que tanto a flexibilidade estrutural do capsídeo quanto o próprio poro desempenham um papel no processo de infiltração.
A descoberta, criada por uma simulação de milhares de proteínas interagindo, apontará o caminho para uma melhor compreensão do VIH, bem como sugerirá novos alvos para medicamentos terapêuticos. “Por exemplo, poderíamos tentar tornar a cápside do VIH menos elástica, o que os nossos dados sugerem que prejudicaria a sua capacidade de entrar no núcleo”, disse Arpa Hudait, cientista investigador da Universidade de Chicago e primeiro autor do artigo.
O estudo também fornece a simulação mais extensa já feita do próprio poro nuclear, que é importante em muitos processos biológicos.
Capsídeo vs. célula
Hudait é membro do laboratório de Gregory Voth, Haig P. Papazian Distinguished Service Professor of Chemistry, especializado em simulações para desvendar o processos biológicos complexos que ocorrem quando os vírus atacam uma célula.
Neste caso, Voth e Hudait concentraram-se naquilo que é conhecido como cápside do VIH – a cápsula que contém o material genético do VIH, que entra no núcleo da célula hospedeira e força a célula a fazer cópias dos principais componentes do VIH.
O capsídeo é uma máquina complexa, composta por mais de mil proteínas reunidas em formato de cone, com extremidades cada vez maiores. Para entrar no núcleo da célula hospedeira, ela deve entrar furtivamente. Mas os cientistas não sabiam exatamente como isso acontecia. “Esta parte tem sido um mistério há anos”, disse Voth, autor sênior do artigo. “Durante muito tempo, ninguém tinha certeza se o capsídeo se rompeu antes de entrar no poro ou depois, por exemplo.”
Estudos de imagem recentes sugeriram que o capsídeo permanece intacto contorcendo-se através do complexo de poros nucleares. Este é essencialmente o slot de correio onde o núcleo envia e recebe entregas.
“O complexo de poros é uma máquina incrível; ele não pode deixar qualquer coisa entrar no núcleo da sua célula, ou você estaria em sérios apuros, mas precisa deixar entrar um pouco de coisa. E de alguma forma, o capsídeo do HIV descobriu como entrar furtivamente”, Voth disse. “O problema é que não podemos assistir ao vivo. Você tem que fazer esforços experimentais heróicos para obter até mesmo um instantâneo único e momentâneo.
Para preencher as lacunas, Hudait construiu uma meticulosa simulação computacional tanto da cápside do VIH como do complexo de poros nucleares – representando milhares de proteínas a trabalhar em conjunto.
Executando as simulações, os cientistas perceberam que era muito mais fácil para o capsídeo entrar no poro, prendendo primeiro sua extremidade menor e depois encaixando-se gradualmente. “Não é necessário trabalho ativo para fazer isso, é apenas física. – o que chamamos de catraca eletrostática”, disse Voth. “É como se você já tivesse apertado o cinto de segurança, e ele fica cada vez mais apertado.”
Eles também descobriram que tanto o poro quanto o capsídeo se deformam à medida que avançam. Curiosamente, a rede de moléculas que compõem a estrutura do capsídeo desenvolve pequenas regiões de menor ordem para acomodar o estresse da pressão. “Não é como um sólido comprimido ou expandido, como seria de esperar”, disse Hudait.
A descoberta pode ajudar a explicar por que os capsídeos têm formato de cone, em vez de formato cilíndrico, que à primeira vista pode parecer mais fácil de deslizar por um poro.
Os cientistas afirmaram que cada detalhe da viagem do VIH através do corpo é uma oportunidade para encontrar vulnerabilidades onde os medicamentos poderiam ser desenvolvidos para atingir. É também uma visão mais ampla de um aspecto fundamental da biologia.
“Penso que esta modelação também nos dá uma nova forma de compreender quantas coisas entram no núcleo, e não apenas o VIH”, disse Voth.
Referência: “A forma, orientação e elasticidade entrópica do capsídeo do HIV-1 regulam a translocação para o complexo de poros nucleares” por Arpa Hudait e Gregory A. Voth, 19 de janeiro de 2024, Anais da Academia Nacional de Ciências.
DOI: 10.1073/pnas.2313737121
As simulações foram realizadas no Texas Advanced Computing Center da Universidade do Texas em Austin e no Research Computing Center da UChicago.
