Pesquisadores da UC San Diego associaram alterações no metabolismo lipídico à progressão da doença de Alzheimer, identificando novos tratamentos potenciais ao direcionar a enzima AMPK para interromper um ciclo de inflamação cerebral.
Pesquisadores da UC San Diego utilizaram técnicas avançadas de imagem para explorar os processos metabólicos por trás da doença de Alzheimer, levando a possíveis novas estratégias de tratamento.
Alzheimer A doença, o tipo mais comum de demência, prejudica significativamente a memória, o pensamento e o comportamento, afetando mais de 50 milhões de pessoas em todo o mundo a cada ano. As projeções sugerem que esse número triplicará até 2050.
Usando suas próprias tecnologias de imagem de última geração, cientistas da Universidade da Califórnia em San Diego revelaram agora como o metabolismo dos lipídios, uma classe de moléculas que inclui gorduras, óleos e muitos hormônios, é alterado na doença de Alzheimer. Eles também revelaram uma nova estratégia para atingir este sistema metabólico com medicamentos novos e existentes. As descobertas são publicadas em Metabolismo Celular.
“Os lipídios têm sido associados ao Alzheimer desde que conhecemos a doença”, disse o autor sênior e co-correspondente Xu Chen, Ph.D., professor assistente do Departamento de Neurociências da Escola de Medicina da UC San Diego. , referindo-se ao relatório original de 1907 de Alois Alzheimer que descreveu a presença incomum de depósitos de gordura no cérebro da primeira pessoa a ser diagnosticada com a doença. “Desde então, grande parte da ênfase foi colocada na tau e em outras proteínas que a comunidade de pesquisa, até a última década, ignorou amplamente este aspecto importante da doença.”
Técnicas de imagem inovadoras
“Movidos por um grande interesse nas funções das gotículas lipídicas no envelhecimento e nas doenças, iniciamos esta colaboração frutífera para aproveitar a tecnologia SRS de ponta para estudar o metabolismo lipídico em cérebros de ratos com tauopatia.” Disse Yajuan Li, MD, Ph.D., pesquisador de pós-doutorado no Departamento de Bioengenharia Shu Chien-Gene Lay da Escola de Engenharia Jacobs da UC San Diego. A imagem SRS é uma abordagem que analisa a maneira como as moléculas em uma amostra interagem com a luz laser.
Estas imagens mostram microglia contendo gotículas lipídicas (manchas brancas). Pesquisadores da UC San Diego revelaram que em cérebros com Alzheimer e doenças relacionadas, os neurônios descarregam gotículas lipídicas em excesso para a microglia, o que desencadeia mais inflamação. Crédito: Ciências da Saúde da UC San Diego
No cérebro, os lipídios vêm na forma de minúsculas gotículas que controlam uma variedade de processos, como armazenamento de energia e respostas celulares ao estresse. Esses processos são fortemente regulados em cérebros típicos, mas na doença de Alzheimer ou em doenças semelhantes, o metabolismo das gotículas lipídicas pode funcionar mal. Embora os cientistas entendam que existe uma relação entre a doença de Alzheimer e o metabolismo lipídico, exatamente como eles influenciam um ao outro permanece um mistério.
Para responder a esta pergunta, a equipe analisou diretamente as gotículas lipídicas no cérebro de camundongos com excesso de proteína tau. Eles usaram uma plataforma de imagem SRS de última geração desenvolvida no laboratório de Lingyan Shi na Escola de Engenharia Jacobs. A plataforma permite obter imagens microscópicas de gotículas lipídicas dentro das células sem o uso de corantes químicos, que podem alterar as delicadas moléculas e comprometer os resultados.
Mecanismos e Implicações
“Curiosamente, as gotículas lipídicas inertes observadas em cérebros de tauopatia exibem comportamento semelhante àqueles encontrados em cérebros envelhecidos”, disse o co-autor Lingyan Shi, Ph.D., professor assistente de bioengenharia na Escola Jacobs. “Agora estamos nos concentrando na compreensão dos mecanismos subjacentes, combinando imagens de SRS com outras técnicas multidisciplinares. Nossa abordagem é biologicamente neutra, por isso somos capazes de observar o que está acontecendo no cérebro em nível molecular com o mínimo de interferência possível.”
Shi e sua equipe, incluindo Li, foram os pioneiros na nova abordagem, que usa uma versão especialmente modificada da água, chamada água pesada, como sonda metabólica.
“Em vez de usar um corante químico típico para tingir lipídios, usamos água pesada que participa naturalmente das atividades metabólicas nas quais estamos interessados”, acrescentou Shi. “Isso nos dá uma imagem muito mais clara de como os lipídios são formados espaço-temporalmente, o que não seria possível com outras abordagens. Nosso foco atual é compreender os mecanismos subjacentes a essas mudanças dinâmicas do metabolismo lipídico no contexto do envelhecimento e das doenças”.
Os pesquisadores descobriram que em cérebros com tauopatia, os neurônios acumulam excesso de lipídios como resultado de estresse ou danos. Esse influxo força os neurônios a descarregar o excesso para as células imunológicas do cérebro, chamadas microglia. Essas microglias montam então uma resposta inflamatória que causa ainda mais estresse aos neurônios, desencadeando um ciclo repetido e agravado.
Além de caracterizar esse processo, eles também conseguiram identificar uma enzima crítica, chamada proteína quinase ativada por adenosina monofosfato (AMPK), que orquestra o ciclo. Segundo os investigadores, quebrar este ciclo poderia desbloquear novas opções de tratamento para a doença de Alzheimer. Chen está particularmente otimista quanto à possibilidade de reaproveitar medicamentos existentes que modificam o metabolismo lipídico.
“Não acreditamos que este seja um fenômeno incidental”, disse Chen. “As evidências sugerem que o metabolismo lipídico é um mecanismo condutor da doença de Alzheimer. Existem muitos medicamentos que têm como alvo o metabolismo lipídico noutros sistemas do corpo, como no fígado, por isso podemos ser capazes de mudar este sistema de forma bastante dramática usando ferramentas que já temos.”
Referência: “O acúmulo de gotículas lipídicas microgliais no cérebro da tauopatia é regulado pela AMPK neuronal” por Yajuan Li, Daniel Munoz-Mayorga, Yuhang Nie, Ningxin Kang, Yuren Tao, Jessica Lagerwall, Carla Pernaci, Genevieve Curtin, Nicole G. Coufal, Jerome Mertens , Lingyan Shi e Xu Chen, 23 de abril de 2024, Metabolismo Celular.
DOI: 10.1016/j.cmet.2024.03.014
Este trabalho foi financiado, em parte, pelo Instituto Nacional de Saúde (concede R01AG074273, R01AG078185, 1R01GM149976-01, R01NS111039 R21NS125395) e pelo fundo inicial do Departamento de Neurociências da UC San Diego e da Escola de Engenharia Jacob.
