Uma nova investigação mostra que os neurónios pós-mitóticos no cérebro, especialmente em pacientes com Alzheimer, podem reentrar no ciclo celular e tornar-se senescentes, oferecendo potencialmente informações sobre a neurodegeneração e um novo método para estudar doenças cerebrais.
Este processo incomum é observado com mais frequência em doenças neurodegenerativas e pode oferecer informações sobre os mecanismos da doença.
De acordo com um novo estudo publicado em Biologia PLOS por Kim Hai-Man Chow e colegas da Universidade Chinesa de Hong Kong, os neurônios do cérebro que reentram no ciclo celular após a mitose são propensos à senescência rápida, um processo observado com mais frequência em Alzheimer doença. Esta descoberta fornece informações sobre a neurodegeneração e sugere que os métodos utilizados podem ser aplicados para estudar outras populações celulares únicas no cérebro.
A maioria dos neurônios do cérebro são pós-mitóticos, o que significa que pararam de se dividir. Durante muitos anos, presumiu-se que este estado pós-mitótico era permanente. Descobertas recentes mostraram que uma pequena proporção de neurônios reentra no ciclo celular, mas pouco se sabe sobre seu destino depois disso.
Imagem resumo do artigo. A parte superior destaca que o reengajamento do ciclo celular neuronal é um estágio que prossegue a senescência neuronal e que seus perfis moleculares completos podem agora ser identificados pelo pipeline de bioinformática que relatamos no manuscrito aceito. A parte inferior é uma versão simplificada da Figura 1A do artigo. O painel superior é criado pelo aplicativo BioRender. Crédito: Kim Hei-Man Chow (CC-BY 4.0)
Para responder a esta questão, os autores recorreram a bases de dados acessíveis ao público de dados “snRNA-seq”, nos quais núcleos únicos individuais são isolados e seus ARN é sequenciado, fornecendo um instantâneo do que uma célula estava fazendo no momento do isolamento. O ciclo celular prossegue através de fases distintas, incluindo crescimento, ADN síntese, crescimento específico da divisão e mitose, e cada fase é caracterizada por um conjunto específico de proteínas necessárias para realizá-la. Isto permitiu aos autores utilizar o conjunto de RNAs para lhes dizer em que fase do ciclo se encontrava um núcleo específico.
Os seus dados incluíram informações sobre mais de 30.000 núcleos, cada um dos quais recebeu uma pontuação baseada no nível de expressão de um conjunto de cerca de 350 genes relacionados com o ciclo celular. Eles descobriram que pequenas populações de neurônios excitatórios haviam de fato reentrado no ciclo celular. No entanto, essas células não continuaram, em sua maior parte, com sucesso ao longo do ciclo celular para produzir neurônios-filhos. Em vez disso, as células submetidas à reentrada também apresentaram expressão elevada de genes associados à senescência; na verdade, as células despertaram apenas para entrar na senescência.
Implicações para doenças neurodegenerativas
Curiosamente, os autores descobriram que os neurónios nos cérebros dos pacientes com doença de Alzheimer reentraram no ciclo celular a uma taxa mais elevada, e que os neurónios que reentraram no ciclo celular e envelheceram tinham uma expressão aumentada de múltiplos genes associados a um risco mais elevado de doença de Alzheimer. incluindo aqueles que contribuem diretamente para a produção de amiloide, a proteína pegajosa que se agrega no cérebro com DA. Da mesma forma, os cérebros de pacientes com doença de Parkinson e demência com corpos de Lewy tiveram um aumento na proporção de neurônios reentrados em comparação com cérebros saudáveis.
O significado neurobiológico desta reentrada aumentada para o cérebro doente ainda não está claro, mas a abordagem analítica aqui adotada pode oferecer insights mais profundos sobre as subpopulações neuronais dentro do cérebro, bem como lançar luz sobre os mecanismos das doenças neurodegenerativas.
“Devido à existência rara e à localização aleatória destas células no cérebro, os seus perfis moleculares e heterogeneidades específicas da doença permanecem obscuros”, disse Chow. “Embora validações experimentais destas descobertas em amostras humanas relevantes sejam realizadas no futuro, a aplicabilidade desta abordagem analítica em diferentes doenças e cruzamentosespécies As configurações oferecem novas oportunidades e insights para complementar as principais abordagens baseadas na histologia no estudo dos papéis dessas células no envelhecimento do cérebro e na patogênese de doenças”.
Os autores acrescentam: “Este pipeline analítico de bioinformática demonstrado oferecerá ao campo uma nova ferramenta para dissecar imparcialmente neurônios senescentes e reengajadores do ciclo celular, e para dissecar suas heterogeneidades em cérebros saudáveis versus cérebros afetados por doenças”.
Referência: “Os eventos de reentrada do ciclo celular neuronal no cérebro envelhecido são mais prevalentes na neurodegeneração e levam à senescência celular” por Deng Wu, Jacquelyne Ka-Li Sun e Kim Hei-Man Chow, 23 de abril de 2024, Biologia PLOS.
DOI: 10.1371/journal.pbio.3002559
O trabalho foi apoiado, em parte, por doações do seguinte: The Hong Kong Research Grants Council (RGC) -General Research Fund (GRF) (PI: ECS24107121, GRF16100219 e GRF16100718) (todos para KH-MC) e o RGC- Fundo Colaborativo de Pesquisa (CRF) (Co-I: C4033-19EF) (KH-MC); o National NaturalScience Foundation-Excellent Young Scientists Fund 2020 (Ref: 32022087) (KH-MC); Bolsa de Pesquisa da Associação de Alzheimer (PI: AARF-17-531566) (KH-MC).
