O estudo revela que a modificação do RNA N4-acetilcitidina (ac4C) desempenha um papel crucial na formação de grânulos de estresse e na resposta celular ao estresse, oferecendo novos insights sobre os mecanismos moleculares envolvidos e identificando potenciais alvos para o tratamento da doença.
Os grânulos de estresse desempenham um papel crucial na resposta ao estresse, decorrente da agregação de mRNAs e proteínas não traduzíveis. Embora exista conhecimento significativo sobre os grânulos de estresse, os mecanismos por trás da localização do mRNA permanecem parcialmente compreendidos. Alterações no mRNA podem alterar as características das nucleobases, influenciando processos-chave como tradução, splicing e posicionamento de transcrições específicas.
Os pesquisadores mostram que ARN a modificação N4-acetilcitidina (ac4C) no mRNA associa-se a transcritos enriquecidos em grânulos de estresse e que os transcritos localizados em grânulos de estresse com ac4C são especificamente regulados traducionalmente.
Eles também mostram que o ac4C no mRNA pode mediar a localização de proteínas nos grânulos de estresse. Seus resultados sugerem que a acetilação do mRNA regula a localização tanto dos transcritos sensíveis ao estresse quanto das proteínas de ligação ao RNA nos grânulos de estresse e contribui para a nossa compreensão dos mecanismos moleculares responsáveis pela formação dos grânulos de estresse.
Formação de grânulos de estresse e modificações de RNA
Os grânulos de estresse são conjuntos sem membrana de complexos mRNA-proteína que surgem de mRNAs presos no início da tradução. Os complexos RNA-proteína são importantes para a sua formação e os mecanismos que promovem a formação de grânulos de estresse envolvem tanto interações convencionais RNA-proteína quanto interações que abrangem regiões intrinsecamente desordenadas de proteínas.
A figura mostra a formação de grânulos de estresse após estresse oxidativo em células do tipo selvagem e células esgotadas para a enzima ac4C acetiltransferase NAT10. Crédito: Pavel Kudrin
Os grânulos de estresse foram extensivamente estudados e está bem estabelecido que eles se formam quando o início da tradução é limitado. Uma variedade de funções para os grânulos de estresse dentro da célula foram propostas. Embora a montagem e desmontagem dos grânulos de estresse possam ser reguladas por várias modificações pós-traducionais, o impacto das modificações do RNA na sua formação, dispersão e função permanece em grande parte obscuro.
Impacto do ac4C nos grânulos de estresse e na resposta celular ao estresse
Demonstrou-se recentemente que a modificação do RNA N4-acetilcitidina (ac4C) é depositada no mRNA e regula a eficiência da tradução. ac4C é conservado em todos os reinos da vida e é induzido por vários estresses diferentes. ac4C é menos abundante do que outras modificações de RNA no mRNA e devido a dificuldades no mapeamento preciso e quantitativo, sua função e ocorrência no mRNA permaneceram controversas.
Os pesquisadores mostram em sua publicação que o ac4C é enriquecido em grânulos de estresse e que os transcritos acetilados estão predominantemente localizados nos grânulos de estresse em resposta ao estresse oxidativo, propondo um modelo onde a acetilação do RNA pode afetar a localização do mRNA nos grânulos de estresse, em parte afetando a tradução. liberação de mRNA do ribossomo, fornecendo novos insights sobre a função e as consequências da acetilação do mRNA e do mecanismo de localização do RNA nos grânulos de estresse.
As descobertas promoverão a compreensão de como as células reagem ao estresse e qual o papel que as modificações do RNA desempenham no processo. Tanto o estresse quanto a acetilação do RNA têm implicações nas doenças e suas descobertas poderiam ajudar a esclarecer vias moleculares relevantes que poderiam ser alvo de doenças.
Referência: “N4-acetilcitidina (ac4C) promove a localização de mRNA em grânulos de estresse” por Pavel Kudrin, Ankita Singh, David Meierhofer, Anna Kuśnierczyk e Ulf Andersson Vang Ørom, 27 de fevereiro de 2024, EMBO Reports.
DOI: 10.1038/s44319-024-00098-6
O projeto foi liderado pelo laboratório de Ulf AV Ørom em Universidade de Aarhus na Dinamarca, e o estudo envolveu a colaboração com pesquisadores da Universidade de Tartu, da Universidade Técnica Norueguesa e do Instituto Max Planck de Genética Molecular em Berlim.
