Conceito de relógio de envelhecimento

Investigadores da Universidade de Nagoya associaram os aldeídos, subprodutos do álcool, da poluição e do fumo, ao envelhecimento prematuro e aos danos no ADN, propondo estratégias potenciais para mitigar os efeitos do envelhecimento e destacando o impacto dos factores ambientais na saúde.

Pesquisadores da Universidade de Nagoya, no Japão, descobriram que os aldeídos são subprodutos metabólicos associados ao envelhecimento prematuro. Publicado em Biologia Celular da Naturezasuas descobertas revelam insights sobre doenças do envelhecimento prematuro e estratégias potenciais para combater o envelhecimento em indivíduos saudáveis, como controlar a exposição a substâncias indutoras de aldeído, incluindo álcool, poluição e fumaça.

A saúde de uma pessoa pode ser prejudicada pelos aldeídos. No entanto, as descobertas do grupo sugerem que estes efeitos prejudiciais também incluem o envelhecimento. A equipe que fez esta descoberta incluiu Yasuyoshi Oka, Yuka Nakazawa, Mayuko Shimada e Tomoo Ogi do Universidade de Nagoia.

ADN os danos estão associados ao fenótipo do envelhecimento”, disse Oka. “No entanto, pela primeira vez, propomos uma relação entre danos no DNA derivados de aldeídos e envelhecimento prematuro.”

Ligação entre aldeídos e envelhecimento

Os pesquisadores levantaram a hipótese de que poderia haver uma ligação entre os aldeídos e o envelhecimento, uma vez que indivíduos com distúrbios de envelhecimento prematuro, como a síndrome AMeD, apresentam atividade inadequada de enzimas, como a ALDH2, que decompõem os aldeídos.

Para indivíduos saudáveis, o ALDH2 também é importante na nossa resposta ao álcool. Quando uma pessoa bebe vinho ou cerveja, o fígado metaboliza o álcool em aldeídos para que possa ser eliminado do corpo. A atividade do ALDH2 é importante para converter os aldeídos em uma substância não tóxica.

As histonas são reticuladas com DNA após exposição ao formaldeído

As histonas são reticuladas com o DNA (histonas-DPC) após a exposição ao formaldeído, levando ao mau funcionamento de processos celulares, como a transcrição. Crédito: Reiko Matsushita

Os aldeídos são prejudiciais porque são altamente reativos com DNA e proteínas. No corpo, eles formam ligações cruzadas de DNA-proteína (DPCs) que bloqueiam enzimas importantes nos processos típicos de proliferação e manutenção celular, causando o mau funcionamento desses processos e o envelhecimento do paciente.

Concentrando-se nos DPCs causados ​​pelo aldeído, os cientistas usaram um método chamado DPC-seq para investigar a ligação entre o acúmulo de aldeído e os danos ao DNA em pacientes com doenças de envelhecimento prematuro. Numa série de experiências, os investigadores descobriram que o complexo TCR, VCP/p97, e o proteassoma estão envolvidos na remoção de DPCs induzidas por formaldeído em regiões activamente transcritas. Isto foi confirmado por um modelo de camundongo sem processos de depuração de aldeído e a via do TCR que apresentou sintomas piores da síndrome AMeD.

Esses processos são importantes porque estão relacionados à depuração de aldeídos. Sugere uma associação entre doenças do envelhecimento prematuro e acúmulo de aldeídos.

Resultados da pesquisa e direções futuras

O professor Ogi está esperançoso quanto às implicações das suas descobertas, afirmando: “Ao elucidar o mecanismo pelo qual os danos no ADN cicatrizam rapidamente, revelámos parte da causa do envelhecimento genético prematuro”.

“Nossa pesquisa abre novos caminhos para a compreensão dos mecanismos subjacentes às doenças do envelhecimento prematuro e oferece alvos potenciais para intervenção terapêutica”, disse Oka. “Ao elucidar o papel dos aldeídos nos danos e no envelhecimento do ADN, estamos a abrir caminho para estudos futuros que visam o desenvolvimento de novos tratamentos e intervenções.”

Ele continuou: “O desenvolvimento de medicamentos terapêuticos não progrediu porque não compreendemos totalmente as causas da síndrome AMeD e da síndrome de Cockayne. Este estudo sugere que a condição patológica do paciente está relacionada ao DPC derivado de aldeídos gerados dentro das células. Espera-se que esses resultados ajudem na busca por compostos que removam aldeídos, auxiliando assim na formulação de candidatos a medicamentos terapêuticos.”

Esta investigação tem implicações que vão além das doenças genéticas, uma vez que as suas descobertas sugerem que os danos no ADN induzidos por aldeídos também podem desempenhar um papel no processo de envelhecimento em indivíduos saudáveis. Ao identificar os aldeídos como substâncias que contribuem para o envelhecimento, este estudo esclarece a intrincada ligação entre os fatores ambientais e o envelhecimento celular. Isto pode ter implicações significativas para a saúde humana e a longevidade.

Referência: “As ligações cruzadas de DNA-proteína induzidas por aldeído endógeno são resolvidas por reparo acoplado à transcrição” por Yasuyoshi Oka, Yuka Nakazawa, Mayuko Shimada e Tomoo Ogi, 10 de abril de 2024, Biologia Celular da Natureza.
DOI: 10.1038/s41556-024-01401-2



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