Ilustra??o de câncer de sangue

Um ensaio inovador para detectar leucemia mieloide aguda (LMA) por meio de fusões de genes KMT2A promete melhorar o diagnóstico e o tratamento, representando um grande salto na pesquisa sobre leucemia.

Pesquisadores relatam que melhorar o precisão de detectar um marcador molecular específico em células leucêmicas pode melhorar significativamente a avaliação de doença residual mensurável. Esse avanço pode levar a decisões de tratamento mais bem informadas, melhorando, em última análise, os resultados dos pacientes.

Um novo ensaio que detecta um marcador molecular único em pacientes com leucemia mieloide aguda (LMA) pode revolucionar a forma como esta doença é detectada e tratada, de acordo com um novo relatório publicado recentemente em O Jornal de Diagnóstico Molecular publicado pela Elsevier. Este ensaio pode melhorar a detecção de LMA impulsionada por KMT2A fusões genéticas e podem impactar a tomada de decisão sobre o tratamento, a avaliação da resposta à terapia e a vigilância a longo prazo.

A LMA é um câncer de sangue raro e agressivo, diagnosticado em cerca de 120.000 pessoas em todo o mundo a cada ano. A detecção de doença residual durante o tratamento é essencial para determinar o prognóstico e orientar as decisões de tratamento. Atualmente, os métodos para detectar doença residual mensurável (DRM) durante o tratamento da LMA incluem morfologia da medula óssea, citometria de fluxo multiparâmetro (MPFC) e ADN sequenciamento.

A avaliação morfológica detecta apenas células leucêmicas em um limite de detecção de 5%. O MPFC tem um limite de detecção mais sensível de 0,01% a 0,001%, mas é difícil de implementar e interpretar e não é padronizado entre laboratórios. As abordagens de sequenciamento de DNA podem identificar células leucêmicas pelo seu perfil de mutação somática, mas são caras e podem ser confundidas pela hematopoiese clonal em células sanguíneas não leucêmicas.

Um salto em frente na pesquisa sobre leucemia

O investigador principal Grant A. Challen, Ph.D., Divisão de Oncologia, Departamento de Medicina, Escola de Medicina da Universidade de Washington em St. Louis, explica: “As fusões oncogênicas são frequentemente definidoras de doenças e apresentam um marcador único de células leucêmicas que são geralmente não está presente em células saudáveis. Outras doenças, como a leucemia mieloide crónica (LMC), já podem ser rastreadas pela fusão canónica BCR-ABL e a detecção sensível destas fusões revolucionou a forma como a LMC é tratada. Para pacientes com LMA com fusões oncogênicas que impulsionam sua doença, a fusão KMT2A é um marcador molecular que pode ser aproveitado para detecção sensível de MRD. Portanto, queríamos desenvolver uma plataforma para detecção sensível de fusão KMT2A para melhorar a forma como detectamos e tratamos esta doença.”

Os investigadores desenvolveram um novo ensaio de PCR digital de gotículas que permite KMT2A detecção de fusão com os cinco parceiros de fusão mais comuns. Existem pelo menos 80 conhecidos KMT2A parceiros de fusão, mas cerca de 80% das fusões envolvem apenas cinco parceiros — AF9, AF6, AF4, ELLe ENL. Eles compararam o ensaio em linhas celulares humanas e amostras de pacientes para demonstrar sensibilidade e especificidade KMT2A detecção de fusão.

O ensaio detecta essas fusões particionando moléculas de cDNA em gotículas microfluídicas que são testadas com primers e sondas que só produzem um sinal positivo quando transcritos de fusão estão presentes. Os investigadores foram capazes de combinar vários conjuntos de iniciadores/sondas visando diferentes fusões em um reagente de detecção de fusão agrupado. Eles também mostraram a detecção de KMT2A fusões em amostras de pacientes conhecidas por abrigar KMT2A fusões.

Implicações para o tratamento da LMA e pesquisas futuras

Dr. Challen observa: “Mostramos que o ensaio não produz sinais falso-positivos em amostras de indivíduos saudáveis. O ensaio é facilmente expandido para incluir fusões oncogênicas adicionais. Isto tem um impacto potencial na tomada de decisão do tratamento e na avaliação da resposta à terapia. Saber se um tratamento está funcionando ou não é extremamente importante para decisões sobre quando intensificar a terapia ou buscar o transplante de células-tronco hematopoiéticas.”

Ele conclui: “Esta é uma nova ferramenta robusta para detecção sensível de fusão KMT2A que é diretamente aplicável para detecção de doenças em pacientes com leucemia causada por essas fusões. Ele preenche uma lacuna na detecção de fusão oncogênica e fornece algumas melhorias técnicas. O ensaio também é escalonável – fusões adicionais podem ser facilmente adicionadas ao ensaio – para expandir a cobertura para outras fusões oncogênicas. Estamos melhorando a detecção do câncer no sangue, uma gota de cada vez!”

Referência: “Droplet Digital PCR for Oncogenic KMT2A Fusion Detection” por Andrew L. Young, Hannah C. Davis e Grant A. Challen, 7 de outubro de 2023, O Jornal de Diagnóstico Molecular.
DOI: 10.1016/j.jmoldx.2023.09.006

O estudo foi financiado pelo Instituto Nacional de Saúde e a Sociedade de Leucemia e Linfoma.



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