O MIT e outros investigadores desenvolveram uma estratégia multifacetada para identificar os transportadores utilizados por diferentes medicamentos. A sua abordagem, que utiliza modelos de tecidos e algoritmos de aprendizagem automática, já revelou que um antibiótico comumente prescrito e um anticoagulante podem interferir um no outro. Crédito: Jose-Luis Olivares, MIT
Usando um algoritmo de aprendizado de máquina, os pesquisadores podem prever interações que podem interferir na eficácia de um medicamento.
Qualquer medicamento tomado por via oral deve passar pelo revestimento do trato digestivo. As proteínas transportadoras encontradas nas células que revestem o trato gastrointestinal ajudam nesse processo, mas para muitos medicamentos, não se sabe qual desses transportadores eles usam para sair do trato digestivo.
A identificação dos transportadores utilizados por medicamentos específicos pode ajudar a melhorar o tratamento do paciente porque, se dois medicamentos dependem do mesmo transportador, podem interferir entre si e não devem ser prescritos em conjunto.
Pesquisadores do MIT, do Brigham and Women’s Hospital e da Duke University desenvolveram agora uma estratégia multifacetada para identificar os transportadores usados por diferentes medicamentos. A sua abordagem, que utiliza modelos de tecidos e algoritmos de aprendizagem automática, já revelou que um antibiótico comumente prescrito e um anticoagulante podem interferir um no outro.
“Um dos desafios na modelagem da absorção é que os medicamentos estão sujeitos a diferentes transportadores. Este estudo trata de como podemos modelar essas interações, o que poderia nos ajudar a tornar os medicamentos mais seguros e eficazes, e prever potenciais toxicidades que podem ter sido difíceis de prever até agora”, diz Giovanni Traverso, professor associado de engenharia mecânica na COMgastroenterologista do Brigham and Women’s Hospital e autor sênior do estudo.
Aprender mais sobre quais transportadores ajudam os medicamentos a passar pelo trato digestivo também pode ajudar os desenvolvedores de medicamentos a melhorar a capacidade de absorção de novos medicamentos, adicionando excipientes que melhoram suas interações com os transportadores.
Os ex-pós-doutorandos do MIT Yunhua Shi e Daniel Reker são os principais autores do estudo, que foi publicado recentemente em Engenharia Biomédica da Natureza.
Transporte de Drogas
Estudos anteriores identificaram vários transportadores no trato gastrointestinal que ajudam os medicamentos a passar pelo revestimento intestinal. Três dos mais utilizados, que foram o foco do novo estudo, são BCRP, MRP2 e PgP.
Para este estudo, Traverso e seus colegas adaptaram um modelo de tecido eles desenvolveram em 2020 para medir a capacidade de absorção de um determinado medicamento. Esta configuração experimental, baseada em tecido intestinal de porco cultivado em laboratório, pode ser usada para expor sistematicamente o tecido a diferentes formulações de medicamentos e medir quão bem eles são absorvidos.
Para estudar o papel dos transportadores individuais dentro do tecido, os pesquisadores usaram fios curtos de ARN chamado siRNA para derrubar a expressão de cada transportador. Em cada secção de tecido, eles derrubaram diferentes combinações de transportadores, o que lhes permitiu estudar como cada transportador interage com muitos medicamentos diferentes.
“Existem alguns caminhos que as drogas podem percorrer através dos tecidos, mas você não sabe qual caminho. Podemos fechar as estradas separadamente para descobrir: se fecharmos esta estrada, a droga ainda passa? Se a resposta for sim, então não é por esse caminho”, diz Traverso.
Os pesquisadores testaram 23 medicamentos comumente usados usando esse sistema, o que lhes permitiu identificar os transportadores usados por cada um desses medicamentos. Em seguida, eles treinaram um modelo de aprendizado de máquina com base nesses dados, bem como em dados de vários bancos de dados de medicamentos. O modelo aprendeu a fazer previsões sobre quais medicamentos interagiriam com quais transportadores, com base nas semelhanças entre as estruturas químicas dos medicamentos.
Usando esse modelo, os pesquisadores analisaram um novo conjunto de 28 medicamentos usados atualmente, bem como 1.595 medicamentos experimentais. Esta tela rendeu quase 2 milhões de previsões de potenciais interações medicamentosas. Entre eles estava a previsão de que a doxiciclina, um antibiótico, poderia interagir com a varfarina, um anticoagulante comumente prescrito. Previu-se também que a doxiciclina interagisse com a digoxina, que é usada para tratar a insuficiência cardíaca, o levetiracetam, um medicamento anticonvulsivante, e o tacrolimus, um imunossupressor.
Identificando interações
Para testar essas previsões, os pesquisadores analisaram dados de cerca de 50 pacientes que estavam tomando um desses três medicamentos quando lhes foi prescrita doxiciclina. Esses dados, provenientes de um banco de dados de pacientes do Massachusetts General Hospital e do Brigham and Women’s Hospital, mostraram que quando a doxiciclina era administrada a pacientes que já tomavam varfarina, o nível de varfarina na corrente sanguínea dos pacientes aumentava e depois descia novamente após eles parou de tomar doxiciclina.
Esses dados também confirmaram as previsões do modelo de que a absorção da doxiciclina é afetada pela digoxina, levetiracetam e tacrolimus. Apenas um desses medicamentos, o tacrolimus, havia sido previamente suspeito de interagir com a doxiciclina.
“São medicamentos comumente usados e somos os primeiros a prever essa interação usando esse modelo acelerado in silico e in vitro”, diz Traverso. “Este tipo de abordagem dá-lhe a capacidade de compreender as potenciais implicações de segurança da administração destes medicamentos em conjunto.”
Além de identificar potenciais interações entre medicamentos já em uso, esta abordagem também poderia ser aplicada a medicamentos atualmente em desenvolvimento. Usando esta tecnologia, os desenvolvedores de medicamentos poderiam ajustar a formulação de novas moléculas de medicamentos para evitar interações com outros medicamentos ou melhorar sua capacidade de absorção. A Vivtex, uma empresa de biotecnologia cofundada em 2018 pelo ex-pós-doutorado do MIT Thomas von Erlach, pelo professor do Instituto MIT Robert Langer e por Traverso para desenvolver novos sistemas de distribuição oral de medicamentos, está agora buscando esse tipo de ajuste de medicamentos.
Referência: “Triagem de medicamentos orais quanto às suas interações com o transportoma intestinal através de explantes de tecido suíno e aprendizado de máquina”por Yunhua Shi, Daniel Reker, James D. Byrne, Ameya R. Kirtane, Kaitlyn Hess, Zhuyi Wang, Natsuda Navamajiti, Cameron C. Young, Zachary Fralish, Zilu Zhang, Aaron Lopes, Vance Soares, Jacob Wainer, Thomas von Erlach , Lei Miao, Robert Langer e Giovanni Traverso, 20 de fevereiro de 2024, Engenharia Biomédica da Natureza.
DOI: 10.1038/s41551-023-01128-9
A pesquisa foi financiada, em parte, pelos EUA Instituto Nacional de Saúdeo Departamento de Engenharia Mecânica do MIT e a Divisão de Gastroenterologia do Brigham and Women’s Hospital.
Outros autores do artigo incluem Langer, von Erlach, James Byrne, Ameya Kirtane, Kaitlyn Hess Jimenez, Zhuyi Wang, Natsuda Navamajiti, Cameron Young, Zachary Fralish, Zilu Zhang, Aaron Lopes, Vance Soares, Jacob Wainer e Lei Miao.
