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Os pesquisadores descobriram que a molécula lac-phe, produzida após exercícios intensos, é responsável pela perda de peso observada em usuários de metformina, ligando-a ao controle do apetite e ao metabolismo. Estudos mostram que a metformina aumenta os níveis de lac-phe, refletindo os efeitos do exercício vigoroso, sugerindo novos caminhos para o desenvolvimento de medicamentos para perda de peso.

Um estudo da Stanford Medicine descobriu que a metformina, um medicamento para diabetes comumente prescrito e associado à perda moderada de peso, estimula a produção de lac-phe, uma molécula abundante após o exercício.

Uma molécula “anti-fome” produzida após exercícios vigorosos é responsável pela perda moderada de peso causada pelo medicamento para diabetes metformina, de acordo com um novo estudo em ratos e humanos. A molécula, lac-phe, foi descoberto por pesquisadores da Stanford Medicine em 2022.

A descoberta, feita em conjunto por investigadores da Stanford Medicine e da Harvard Medical School, reforça ainda mais o papel crítico que a molécula, chamada lac-phe, desempenha no metabolismo, no exercício e no apetite. Isso pode abrir caminho para uma nova classe de medicamentos para perda de peso.

“O fato de a metformina e os exercícios de corrida afetarem o peso corporal pela mesma via é estranho e interessante.” – Jonathan Long, PhD

Mecanismo de perda de peso da metformina revelado

“Até agora, a forma como a metformina, prescrita para controlar os níveis de açúcar no sangue, também provoca a perda de peso, não era clara”, disse Jonathan Long, PhD, professor assistente de patologia. “Agora sabemos que ele atua da mesma forma que o exercício vigoroso para reduzir a fome. Compreender como estas vias são controladas pode levar a estratégias viáveis ​​para reduzir a massa corporal e melhorar a saúde em milhões de pessoas.”

Long e Mark Benson, MD, PhD, professor assistente de medicina na Harvard Medical School, são co-autores seniores do estudo, que será publicado em 18 de março em Metabolismo da Natureza. O bolsista de pós-doutorado Shuke Xiao, PhD, é o principal autor do estudo.

Muitas pessoas com diabetes que recebem prescrição de metformina perdem cerca de 2% a 3% do peso corporal no primeiro ano após o início do medicamento. Embora esta quantidade de perda de peso seja modesta quando comparada com os 15% ou mais frequentemente observados por pessoas que tomam medicamentos semaglutida, como Ozempic e Wegovy, as descobertas que levaram a esses medicamentos também cresceram a partir de observações de perda de peso relativamente pequena, mas reprodutível, em pessoas que tomam versões de primeira geração dos medicamentos.

Perda de apetite pós-treino

Quando Long e colegas da Universidade de Baylor descobriram o lac-phe em 2022, estavam à procura de pequenas moléculas responsáveis ​​por reduzir a fome após exercício vigoroso. O que eles encontraram foi um Frankenbaby de lactato – um subproduto da fadiga muscular – e um aminoácido ácido chamada fenilalanina. Eles apelidaram a molécula híbrida de lac-phe e mostraram que ela não só é mais abundante após o exercício, mas também faz com que as pessoas (assim como ratos e até cavalos de corrida) sintam menos fome imediatamente após um treino intenso.

“Existe uma ligação íntima entre a produção de lac-phe e a geração de lactato”, disse Long. “Depois que entendemos essa relação, começamos a pensar em outros aspectos do metabolismo do lactato.”

O impacto da metformina no Lac-Phe e no peso

A metformina era uma candidata óbvia porque, ao estimular a degradação da glicose (reduzindo assim os níveis de açúcar no sangue), pode desencadear a geração de lactato.

Os pesquisadores descobriram que ratos de laboratório obesos que receberam metformina apresentaram níveis aumentados de lac-phe no sangue. Eles comeram menos que seus pares e perderam cerca de 2 gramas de peso corporal durante o experimento de nove dias.

Long e seus colegas também analisaram sangue armazenado plasma amostras de pessoas com diabetes tipo 2 antes e 12 semanas depois de terem começado a tomar metformina para controlar o açúcar no sangue. Eles observaram aumentos significativos nos níveis de lac-phe nas pessoas após a metformina, em comparação com os níveis antes do tratamento. Finalmente, 79 participantes de um grande estudo multiétnico sobre aterosclerose que também tomavam metformina apresentavam níveis significativamente mais elevados de lac-phe circulando no sangue do que aqueles que não tomavam o medicamento.

Direções futuras no tratamento para perda de peso

“Foi bom confirmar experimentalmente nosso palpite”, disse Long. “A magnitude do efeito da metformina na produção de lac-phe em camundongos foi tão grande ou maior do que a que observamos anteriormente com exercícios. Se você der metformina a um camundongo em níveis comparáveis ​​aos que prescrevemos para humanos, seus níveis de lac-phe disparam e permanecem altos por muitas horas.”

Outras pesquisas revelaram que o lac-phe é produzido pelas células epiteliais intestinais dos animais; bloquear a capacidade dos ratos de produzir lac-phe apagou a supressão do apetite e a perda de peso observadas anteriormente.

Finalmente, uma análise estatística das pessoas no estudo da aterosclerose que perderam peso durante o estudo de vários anos e o período de acompanhamento encontrou uma associação significativa entre o uso de metformina, a produção de lac-phe e a perda de peso.

“O fato de a metformina e os exercícios de corrida afetarem o peso corporal pela mesma via é estranho e interessante”, disse Long. “E o envolvimento das células epiteliais intestinais sugere uma camada de comunicação entre o intestino e o cérebro que merece uma exploração mais aprofundada. Existem outros sinais envolvidos?”

Long observou que, enquanto os medicamentos semaglutida são injetados na corrente sanguínea, a metformina é um medicamento oral que já é prescrito para milhões de pessoas. “Essas descobertas sugerem que pode haver uma maneira de otimizar os medicamentos orais para afetar essas vias de fome e equilíbrio energético para controlar o peso corporal, o colesterol e a pressão arterial. Acho que o que estamos vendo agora é apenas o começo de novos tipos de medicamentos para perda de peso.”

Referência: “Lac-Phe medeia os efeitos da metformina na ingestão de alimentos e no peso corporal” por Shuke Xiao, Veronica L. Li, Xuchao Lyu, Xudong Chen, Wei Wei, Fahim Abbasi, Joshua W. Knowles, Alan Sheng-Hwa Tung, Shuliang Deng, Gaurav Tiwari, Xu Shi, Shuning Zheng, Laurie Farrell, Zsu-Zsu Chen, Kent D. Taylor, Xiuqing Guo, Mark O. Goodarzi, Alexis C. Wood, Yii-Der Ida Chen, Leslie A. Lange, Stephen S. Rich, Jerome I. Rotter, Clary B. Clish, Usman A. Tahir, Robert E. Gerszten, Mark D. Benson e Jonathan Z. Long, 18 de março de 2024, Metabolismo da Natureza.
DOI: 10.1038/s42255-024-00999-9

Pesquisadores do Beth Israel Deaconess Medical Center, Harbor-UCLA O Centro Médico, o Centro Médico Cedars-Sinai, o Baylor College of Medicine, a Universidade do Colorado, a Universidade da Virgínia e o Broad Institute contribuíram para o trabalho.

O estudo foi financiado pelo Instituto Nacional de Saúde (concede GM113854, K08HL145095, DK124265, DK136526, HHSN2682015000031, HSN26800004, UM1DK078616 e 1R01HL151855), uma bolsa de estudos do reitor da Stanford School of Medicine e da American Heart Association.



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