Um novo estudo revela que um factor de crescimento, a epiregulina, contribui significativamente para a expansão do neocórtex humano, melhorando a nossa compreensão do que torna os humanos únicos nas funções cognitivas.
O que nos torna humanos? Segundo os neurobiologistas, é o nosso neocórtex. Essa camada externa do cérebro é rica em neurônios e nos permite pensar abstratamente, criar arte e falar línguas complexas. Mareike Albert, do Centro de Terapias Regenerativas de Dresden (CRTD) da Universidade de Tecnologia TUD Dresden, identificou um novo fator que pode ter contribuído para a expansão do neocórtex em humanos. Os resultados foram publicados no Jornal EMBO.
O neocórtex é a camada externa dobrada característica do cérebro que se assemelha a uma noz. É responsável por funções cognitivas superiores, como pensamento abstrato, arte e linguagem. “O neocórtex é a parte do cérebro que evoluiu mais recentemente”, diz o Dr. Mareike Albert, líder do grupo de pesquisa do CRTD. “Todos os mamíferos têm neocórtex, mas ele varia em tamanho e complexidade. Os neocórtices humanos e de primatas têm dobras, enquanto, por exemplo, os ratos têm um neocórtex completamente liso, sem quaisquer vincos.”
As dobras características do cérebro humano aumentam a área de superfície do neocórtex. O neocórtex humano possui um número maior de neurônios que suportam funções cognitivas complexas.
Os mecanismos moleculares que impulsionam a evolução do neocórtex ainda são em grande parte desconhecidos. “Quais genes são responsáveis pela inter-espécies diferenças no tamanho do neocórtex? Que fatores contribuíram para a expansão do cérebro em humanos? Responder a estas perguntas é crucial para compreender o desenvolvimento do cérebro humano e potencialmente abordar os distúrbios de saúde mental”, explica o Dr.
O poder dos organoides cerebrais
Para procurar fatores que influenciam a expansão cerebral, o grupo de Albert comparou o desenvolvimento do cérebro de ratos e de humanos. “As células-tronco em camundongos não se dividem tanto e não produzem tantos neurônios em comparação com os primatas. Os humanos, por outro lado, possuem um grande número de células-tronco no cérebro em desenvolvimento. Este conjunto altamente expandido de células-tronco está subjacente ao aumento do número de neurônios e do tamanho do cérebro”, explica o Dr.
Uma imagem microscópica de um organoide do cérebro humano. Crédito: Janine Hoffmann
A equipe encontrou um fator que está presente em humanos, mas não em ratos. Usando tecnologia de cultura celular 3D, o grupo testou se o fator recém-identificado poderia influenciar a expansão do neocórtex. “Graças à pesquisa ganhadora do Prêmio Nobel em 2012, é possível transformar qualquer célula em célula-tronco. Essa célula-tronco pode então ser transformada em um tecido tridimensional que se assemelha a um órgão, por exemplo, um cérebro. As células-tronco humanas permitem estudar o desenvolvimento e as doenças diretamente nos tecidos humanos”, explica o Dr.
Essas culturas cerebrais 3D, ou organoides cerebrais, podem não se parecer com cérebros para um olho destreinado, mas imitam a complexidade celular dos cérebros em desenvolvimento. “A maioria dos tipos de células do cérebro em desenvolvimento está presente. Eles interagem, sinalizam e são organizados de forma semelhante a um cérebro humano real”, diz o Dr.
Usando organoides cerebrais 3D, o grupo conseguiu mostrar que um fator de crescimento, conhecido como epiregulina, de fato promove a divisão e expansão de células-tronco no cérebro em desenvolvimento.
Tudo sobre o valor
“Sabendo que a epiregulina impulsiona a expansão das células estaminais neocorticais humanas, analisámos o gene que codifica a epiregulina e tentámos rastreá-lo através da árvore evolutiva”, diz a autora principal do estudo, Paula Cubillos, doutoranda no CRTD. O gene não é exclusivo dos humanos, mas também está presente em outros primatas e até em camundongos. “No entanto, a epiregulina não é produzida no cérebro do rato em desenvolvimento porque o gene está permanentemente desligado e não é utilizado. Ficamos intrigados para entender se existem diferenças na forma como a epiregulina atua em humanos e outros primatas”, explica Paula Cubillos.
Os pesquisadores voltaram-se novamente para a tecnologia de cultura 3D. Usando células-tronco de gorila, os pesquisadores geraram organoides cerebrais de gorila. “Os gorilas são espécies ameaçadas de extinção. Sabemos muito pouco sobre o desenvolvimento do cérebro. Organóides feitos de células-tronco oferecem uma maneira de estudar o desenvolvimento do cérebro sem interagir com a espécie”, diz o Dr.
Comparando o efeito da epiregulina nos organoides do cérebro humano e do gorila, a equipe descobriu que a adição de epiregulina aos organoides do cérebro do gorila pode promover ainda mais a expansão das células-tronco. No entanto, adicionar ainda mais epiregulina aos organoides do cérebro humano não teve o mesmo efeito. Isto pode ocorrer porque o neocórtex humano já se expandiu em grande medida.
“Ao contrário dos fatores identificados anteriormente, a epiregulina como tal parece não ser exclusiva dos humanos. Em vez disso, a quantidade do factor de crescimento parece ser o regulador crucial para as diferenças entre espécies”, conclui o Dr.
Este estudo não só avança a nossa compreensão da singularidade humana, mas também destaca a importância de novas tecnologias que oferecem complementos éticos e não invasivos à investigação animal.
Referência: “O fator de crescimento EPIREGULIN promove a proliferação de células progenitoras basais no neocórtex em desenvolvimento” por Paula Cubillos, Nora Ditzer, Annika Kolodziejczyk, Gustav Schwenk, Janine Hoffmann, Theresa M Schütze, Razvan P Derihaci, Cahit Birdir, Johannes EM Köllner, Andreas Petzold , Mihail Sarov, Ulrich Martin, Katherine R Long, Pauline Wimberger e Mareike Albert, 21 de março de 2024, O Jornal EMBO.
DOI: 10.1038/s44318-024-00068-7
O estudo foi realizado em colaboração com o King’s College London, a Faculdade de Medicina Carl Gustav Carus da TU Dresden, o Instituto Max Planck de Célula Molecular Biologia e Genética e Escola Médica de Hannover.
