A doença hepática gordurosa geralmente leva à inflamação crônica do fígado e pode até resultar em câncer de fígado. Pesquisadores alemães descobriram que um esquema de jejum intermitente de 5:2 em camundongos pode interromper essa progressão, identificando duas proteínas responsáveis pelo efeito protetor e observando que um medicamento aprovado pode imitar parcialmente esses benefícios.
A droga imita parcialmente os efeitos do jejum.
A doença hepática gordurosa freqüentemente progride para inflamação crônica do fígado e pode eventualmente causar câncer de fígado. Investigadores do Centro Alemão de Investigação do Cancro (DKFZ) e da Universidade de Tübingen demonstraram em ratos que o jejum intermitente num horário de 5:2 pode parar esta progressão. Este regime de jejum reduz significativamente a incidência de câncer de fígado em camundongos com inflamação hepática existente. Os cientistas descobriram duas proteínas nas células do fígado que são cruciais para o efeito protetor do jejum. Além disso, descobriram que um medicamento aprovado pode replicar parcialmente este efeito.
A doença hepática crônica mais comum é a doença hepática gordurosa não alcoólica. Pode ter consequências graves: se não for tratada, pode causar inflamação do fígado (esteato-hepatite associada à disfunção metabólica, MASH), cirrose hepática e até cancro do fígado. A doença hepática gordurosa é amplamente considerada uma consequência direta da obesidade. Não foram apenas as pessoas na Europa e nos EUA que ganharam enorme peso nas últimas décadas; a obesidade também está se tornando cada vez mais difundida em países emergentes como a Índia e a China. Como resultado, o número de casos de insuficiência hepática e de cancro do fígado está a aumentar acentuadamente nos países afectados.
“O círculo vicioso de uma dieta pouco saudável, obesidade, inflamação do fígado e cancro do fígado está associado a grandes restrições e sofrimento para as pessoas afetadas e também representa um fardo considerável para os sistemas de saúde”, afirma Mathias Heikenwälder, DKFZ e Universidade de Tübingen. “Portanto, investigamos se simples mudanças na dieta podem interromper especificamente esse processo fatal”.
O jejum intermitente já foi demonstrado em vários estudos como um meio eficaz de reduzir peso e aliviar certos distúrbios metabólicos. A equipe de Heikenwälder testou agora em ratos se esta abordagem também pode proteger o fígado da degeneração gordurosa e da inflamação crônica.
A resistência à inflamação do fígado é independente da ingestão de calorias
Os animais foram alimentados com uma dieta rica em açúcar e gordura correspondente à típica dieta ocidental. Um grupo de ratos teve acesso constante à comida. Como esperado, estes animais ganharam peso e gordura corporal e desenvolveram inflamação crónica do fígado.
Os ratos do outro grupo não receberam nada para comer dois dias por semana (jejum intermitente 5:2, ou 5:2 IF, para abreviar), mas foram autorizados a comer o quanto quisessem nos outros dias. Apesar da dieta hipercalórica, esses animais não engordaram, apresentaram menos sinais de doença hepática e apresentaram níveis mais baixos de biomarcadores que indicam lesão hepática. Em suma, eram resistentes ao desenvolvimento do MASH.
Curiosamente, a resistência ao desenvolvimento de fígado gorduroso foi independente da ingestão total de calorias, uma vez que os animais recuperaram imediatamente as rações perdidas após o final dos períodos de jejum.
Ao experimentar diferentes variantes de jejum intermitente, descobriu-se que vários parâmetros determinam a proteção contra a inflamação do fígado: O número e a duração dos ciclos de jejum desempenham um papel, assim como o início da fase de jejum. Um padrão alimentar 5:2 funciona melhor do que 6:1; Fases de jejum de 24 horas são melhores que as de 12 horas. Uma dieta particularmente pouco saudável requer ciclos de dieta mais frequentes.
A equipe de Heikenwälder queria agora descobrir a base molecular da resposta ao jejum. Para tanto, os pesquisadores compararam a composição proteica, as vias metabólicas e a atividade genética no fígado de camundongos em jejum e não em jejum. Surgiram dois atores principais responsáveis pela resposta protetora do jejum: o fator de transcrição PPARα e a enzima PCK1. Os dois intervenientes moleculares trabalham em conjunto para aumentar a degradação dos ácidos gordos e a gluconeogénese e inibir a acumulação de gorduras.
“Os ciclos de jejum levam a profundas alterações metabólicas, que juntas atuam como mecanismos benéficos de desintoxicação e ajudam a combater o MASH”, diz Heikenwälder, resumindo os detalhes moleculares.
O fato de que essas correlações não são apenas um fenômeno de camundongo foi demonstrado quando amostras de tecido de pacientes com MASH foram examinadas: também aqui os pesquisadores encontraram o mesmo padrão molecular com PPAR α e PCK1 reduzidos. O PPAR α e o PCK1 são realmente responsáveis pelos efeitos benéficos do jejum? Quando ambas as proteínas foram geneticamente desligadas simultaneamente nas células do fígado dos ratos, o jejum intermitente foi incapaz de prevenir a inflamação crónica ou a fibrose.
A droga pemafibrato imita os efeitos do PPARα na célula. A substância também pode imitar o efeito protetor do jejum? Os pesquisadores investigaram esta questão em ratos. O pemafibrato induziu algumas das alterações metabólicas favoráveis que foram observadas com jejum de 5:2. No entanto, só foi capaz de imitar parcialmente os efeitos protetores do jejum. “Isto não é surpreendente, pois só podemos influenciar um dos dois principais intervenientes com o pemafibrato. Infelizmente, ainda não está disponível um medicamento que imite os efeitos da PCK1”, explica Mathias Heikenwälder.
Jejum intermitente como terapia hepática
Embora Heikenwälder e sua equipe inicialmente tenham se concentrado nos efeitos do jejum intermitente naele prevenção do MASH, eles então investigaram se a dieta 5:2 também poderia aliviar a inflamação crônica do fígado existente.
Para este fim, a equipe examinou ratos que desenvolveram MASH após meses sendo alimentados com uma dieta rica em açúcar e gordura. Após mais quatro meses de jejum intermitente 5:2 (na mesma dieta), esses animais foram comparados com o grupo controle sem jejum. Os ratos em jejum tiveram melhores valores sanguíneos, menos gordura no fígado e inflamação do fígado e, acima de tudo: desenvolveram menos cancro do fígado e tiveram menos focos de cancro no fígado.
“Isto mostra-nos que o jejum intermitente 5:2 tem um grande potencial – tanto na prevenção de MASH e do cancro do fígado, como no tratamento da inflamação crónica do fígado estabelecida”, resume o investigador principal Heikenwälder. “Os resultados promissores justificam estudos em pacientes para descobrir se o jejum intermitente protege contra a inflamação crónica do fígado, bem como no modelo do rato.”
Por que foi necessário estudar ratos para estes experimentos?
Uma dieta hipercalórica e desequilibrada e um estilo de vida sedentário estão a contribuir para o aumento acentuado da proporção de pessoas obesas em muitas partes do mundo. A obesidade também aumenta o risco de toda uma série de doenças secundárias para as pessoas afetadas, incluindo doenças cardiovasculares, doenças metabólicas, cancro e problemas articulares. Compreender essas correlações e, idealmente, intervir de forma direcionada é um objetivo de pesquisa extremamente importante.
Vários órgãos e sistemas orgânicos estão conjuntamente envolvidos no desenvolvimento das consequências para a saúde relacionadas com a obesidade. O fígado, o pâncreas, o cérebro, os órgãos linfáticos e o tecido adiposo trabalham juntos aqui, o que não pode ser simulado na placa de cultura. O intestino também pode desempenhar um papel no desenvolvimento do MASH. O desenvolvimento espontâneo de cancro do fígado a partir de um fígado gordo só pode, portanto, ser recapitulado e investigado se todos estes factores interagirem.
Também crucial é a influência das células imunológicas que migram da periferia do corpo para o fígado gorduroso, são aí ativadas e migram de volta para o corpo, onde interagem com o tecido adiposo. Isso só pode ser investigado em um organismo intacto. Experimentos com ratos também são necessários para entender qual duração dos períodos de jejum alcança os resultados de saúde mais favoráveis no contexto do ritmo circadiano (dia/noite).
O regime de jejum 5:2 é popular. É considerado relativamente fácil de integrar na vida quotidiana, uma vez que os dias de jejum podem ser adaptados às necessidades pessoais e nenhum alimento específico é proibido. “No entanto, sempre haverá pessoas que não conseguirão seguir uma dieta rigorosa a longo prazo”, diz Heikenwälder. “É por isso que queremos continuar a investigar quais combinações de medicamentos podemos usar para imitar totalmente os efeitos protetores do jejum”.
Referência: “Um regime de jejum intermitente 5: 2 melhora NASH e fibrose e atenua o desenvolvimento de CHC via PPARα e PCK1 hepático” por Suchira Gallage, Adnan Ali, Jose Efren Barragan Avila, Nogayhan Seymen, Pierluigi Ramadori, Vera Joerke, Laimdota Zizmare, David Aicher , Indresh K. Gopalsamy, Winnie Fong, Jan Kosla, Enrico Focaccia, Xin Li, Suhail Yousuf, Tjeerd Sijmonsma, Mohammad Rahbari, Katharina S. Kommoss, Adrian Billeter, Sandra Prokosch, Ulrike Rothermel e Mathias Heikenwalder, 7 de maio de 2024, Metabolismo Celular.
DOI: 10.1016/j.cmet.2024.04.015
