Um estudo da Universidade de Ciência de Tóquio mostra que direcionar os receptores opióides delta (DOP) na via PL-BLA do cérebro com o agonista KNT-127 pode reduzir significativamente o comportamento semelhante à ansiedade em ratos, abrindo caminho para novos tratamentos para transtornos de ansiedade. Crédito: SciTechDaily.com
O estudo revela papéis mecanísticos dos receptores opioides delta e vias neuronais específicas que estão envolvidas em comportamentos semelhantes aos da ansiedade em camundongos.
Os transtornos relacionados à ansiedade podem ter um impacto profundo na saúde mental e na qualidade de vida dos indivíduos afetados. Compreender os circuitos neurais e os mecanismos moleculares que desencadeiam a ansiedade pode ajudar no desenvolvimento de tratamentos farmacológicos direcionados eficazes.
Os receptores opioides delta (DOP), localizados nas regiões do cérebro associadas à regulação emocional, desempenham um papel fundamental no desenvolvimento da ansiedade. Vários estudos demonstraram os efeitos terapêuticos dos agonistas DOP (compostos sintéticos que se ligam seletivamente aos DOPs e imitam o efeito do composto de ligação natural) numa ampla gama de distúrbios comportamentais.
Foi demonstrado que um desses agonistas seletivos da DOP – KNT-127 – exerce efeitos “ansiolíticos” ou de redução da ansiedade em modelos animais, com efeitos colaterais mínimos. No entanto, o seu mecanismo de ação não é claramente compreendido, limitando assim a sua ampla aplicação clínica.
Preenchendo lacunas na pesquisa sobre ansiedade
Para preencher essa lacuna, o professor Akiyoshi Saitoh, juntamente com a Sra. Ayako Kawaminami e uma equipe da Universidade de Ciências de Tóquio, no Japão, conduziram uma série de experimentos e estudos comportamentais em ratos.
Explicando a lógica por trás de seu trabalho, o Prof. Saitoh diz: “Atualmente não existem medicamentos terapêuticos mediados por receptores opioides delta (DOPs). Os DOPs provavelmente exercem efeitos antidepressivos e ansiolíticos através de um mecanismo de ação diferente daquele dos medicamentos psicotrópicos existentes. Os agonistas DOP podem, portanto, ser úteis para doenças mentais resistentes ao tratamento e intratáveis que não respondem aos tratamentos existentes.”
Seu estudo foi publicado recentemente em Relatórios de Neuropsicofarmacologia.
Pesquisadores da Universidade de Ciência de Tóquio descobriram um novo mecanismo de ação envolvendo circuitos neuronais específicos no cérebro relacionados aos efeitos “ansiolíticos” ou de redução da ansiedade dos agonistas terapêuticos do receptor opioide delta. Crédito: Yirui Sun
O papel do eixo neuronal PL-BLA na ansiedade
A rede neuronal que se projeta do ‘córtex pré-límbico’ (PL) do cérebro para a região do ‘núcleo basolateral da amígdala’ (BLA) tem sido implicada no desenvolvimento de depressão e sintomas semelhantes aos da ansiedade. A equipe de pesquisa já havia demonstrado que o KNT-127 inibe a liberação de glutamato (um neurotransmissor chave) na região PL.
Com base nisso, eles levantaram a hipótese de que a ativação do DOP pelo KNT-127 suprime a transmissão glutamatérgica e atenua o comportamento semelhante à ansiedade mediado por PL-BLA. Para testar esta hipótese, eles desenvolveram um modelo de camundongo “optogenético”, no qual implantaram um chip responsivo à luz na região PL-BLA dos camundongos e ativaram o circuito neural usando estimulação luminosa. Além disso, eles avaliaram o papel da ativação do PL-BLA no comportamento semelhante à ansiedade inata e condicionada.
Avaliando comportamento semelhante à ansiedade por meio de experimentos comportamentais
Eles usaram o teste do labirinto em cruz elevado (EPM), que consiste em dois braços abertos e dois braços fechados em lados opostos de um campo aberto central, para avaliar a ansiedade comportamental nos ratos. Notavelmente, os ratos com ativação de PL-BLA passaram menos tempo na região central e nos braços abertos do labirinto, em comparação com os controles, o que foi consistente com o comportamento semelhante à ansiedade inata.
Em seguida, os investigadores avaliaram a resposta condicionada ao medo dos animais, expondo-os a choques nas patas e colocando-os na mesma câmara de choque no dia seguinte, sem os expor novamente à corrente. Eles registraram a resposta de congelamento dos animais, que reflete o medo. Notavelmente, animais com ativação de PL-BLA e controles exibiram comportamento semelhante, sugerindo que vias neurais distintas controlam o comportamento inato semelhante à ansiedade e a resposta condicionada ao medo.
Efeitos ansiolíticos do KNT-127: resultados promissores
Finalmente, eles examinaram os efeitos do tratamento com KNT-127 no comportamento semelhante à ansiedade de camundongos usando o teste EPM. Notavelmente, os animais tratados com KNT-127 exibiram um aumento na percentagem de tempo gasto nos braços abertos e no campo central do labirinto, em comparação com os controlos. Estas descobertas sugerem que o KNT-27 reduz o comportamento semelhante à ansiedade induzido pela ativação específica da via PL-BLA.
O futuro do DOP no tratamento da ansiedade
No geral, o estudo revela o papel do eixo neuronal PL-BLA na regulação da ansiedade inata e sua função potencial nos efeitos ansiolíticos mediados pelo DOP. Mais estudos são necessários para compreender os mecanismos moleculares e neuronais subjacentes precisos, para o desenvolvimento de novas terapias direcionadas ao DOP na via PL-BLA.
Destacando as aplicações clínicas de longo prazo de seu trabalho, o Prof. Saitoh observa: “Os circuitos neurais cerebrais focados neste estudo são conservados em humanos, e pesquisas sobre imagens do cérebro humano revelaram que a região PL-BLA é hiperativa em pacientes com depressão e transtornos de ansiedade. Estamos otimistas de que a supressão da hiperatividade nesta região do cérebro usando terapias direcionadas ao DOP pode exercer efeitos ansiolíticos significativos em humanos”.
Referência: “O agonista do receptor opioide delta KNT-127 alivia o comportamento inato semelhante à ansiedade em camundongos, suprimindo a transmissão do córtex pré-límbico para a amígdala basolateral” por Ayako Kawaminami, Daisuke Yamada, Toshinori Yoshioka, Azumi Hatakeyama, Moeno Nishida, Keita Kajino, Tsuyoshi Saitoh, Hiroshi Nagase e Akiyoshi Saitoh, 29 de dezembro de 2023, Relatórios de Neuropsicofarmacologia.
DOI: 10.1002/npr2.12406
