Uma nova pesquisa revela como os fragmentos de tRNA do glutamato contribuem para o envelhecimento do cérebro e para a doença de Alzheimer, prejudicando a função mitocondrial. O direcionamento desses fragmentos com oligonucleotídeos antisense mostra-se promissor na reversão do declínio cognitivo relacionado à idade.
Um estudo inovador conduzido pela equipe do Prof. Qiang Liu na Universidade de Ciência e Tecnologia da China (USTC) e publicado em Metabolismo Celulardestaca a função essencial dos fragmentos de tRNA do glutamato no envelhecimento do cérebro e no desenvolvimento de Alzheimer doença.
O estudo encontrou acúmulo dependente da idade de Glu-5’tsRNA-CTC, um agente de transferênciaARN-RNA pequeno derivado (tsRNA), derivado de tRNAGlu codificado nuclearmente nas mitocôndrias de neurônios glutaminérgicos. Este acúmulo anormal prejudica a tradução das proteínas mitocondriais e a estrutura das cristas, acelerando em última análise os processos patológicos do envelhecimento cerebral e da doença de Alzheimer.
O envelhecimento cerebral é um processo natural inevitável que leva ao declínio da função cognitiva. Alzheimer, uma doença neurodegenerativa, é a causa mais comum de demência em idosos, onde o comprometimento cognitivo é uma característica marcante da doença de Alzheimer. As mitocôndrias, conhecidas como “centrais de força” das células, fornecem energia às células. A pesquisa mostrou que a disfunção mitocondrial está intimamente associada ao envelhecimento do cérebro e à doença de Alzheimer.
Representação esquemática dos mecanismos regulatórios de fragmentos de tRNA no envelhecimento cerebral e na doença de Alzheimer. Crédito: Liu Qiang et al.
Disfunção mitocondrial e suas consequências
Glu-5’tsRNA-CTC mitocondrial interrompe a ligação de mt-tRNALeu e leucil-tRNA sintetase 2 (LARS2), prejudicando a aminoacilação de mt-tRNALeu e a tradução de proteínas codificadas mitocondriais. Defeitos na tradução mitocondrial perturbam a arquitetura das cristas, resultando na formação prejudicada de glutamina dependente da glutaminase (GLS) e na redução dos níveis de glutamato sináptico. Além disso, a redução do Glu-5’tsRNA-CTC pode proteger o envelhecimento do cérebro de defeitos relacionados à idade nas cristas mitocondriais, no metabolismo da glutamina, na estrutura sináptica e na memória.
Liu e sua equipe lançaram luz sobre o papel crucial dos fragmentos de tRNA do glutamato no envelhecimento do cérebro e na doença de Alzheimer, oferecendo novos insights para retardar o declínio cognitivo. Os pesquisadores projetaram oligonucleotídeos antisense direcionados a esses fragmentos de tRNA e os injetaram no cérebro de camundongos idosos. Esta intervenção aliviou significativamente os défices de aprendizagem e memória nos ratos idosos. Além de elucidar o papel fisiológico da ultraestrutura normal das cristas mitocondriais na manutenção dos níveis de glutamato, este estudo também definiu o papel patológico dos RNAs de transferência no envelhecimento cerebral e no declínio da memória relacionado à idade.
Referência: “Fragmento derivado de tRNAGlu induzido pelo envelhecimento prejudica a biossíntese de glutamato, visando a organização de cristas dependentes de tradução mitocondrial” por Dingfeng Li, Xinyi Gao, Xiaolin Ma, Ming Wang, Chuandong Cheng, Tian Xue, Feng Gao, Yong Shen, Juan Zhang e Qiang Liu, 7 de março de 2024, Metabolismo Celular.
DOI: 10.1016/j.cmet.2024.02.011
