Pesquisadores da Johns Hopkins Medicine identificaram uma via molecular nas células humanas da mama e do pulmão que pode levar à duplicação excessiva do genoma, uma característica comum nas células cancerígenas. Ao estudar o ciclo celular, descobriram que certas proteínas e enzimas se comportam de forma anormal sob estresse, podendo levar ao câncer. Esses insights podem ajudar a desenvolver novas terapias contra o câncer que visem essas anormalidades moleculares, prevenindo potencialmente a progressão do câncer.
Cientistas da Johns Hopkins Medicine mapearam uma via molecular nas células humanas da mama e do pulmão que poderia levar à duplicação excessiva do genoma, uma marca registrada das células cancerígenas.
As descobertas, publicadas recentemente na revista Ciênciarevelam o que corre mal quando um grupo de moléculas e enzimas desencadeia e regula o que é conhecido como “ciclo celular”, o processo repetitivo de produção de novas células a partir do material genético das células.
As descobertas podem ser usadas para desenvolver terapias que interrompam obstáculos no ciclo celular e tenham o potencial de impedir o crescimento de cancros, sugerem os investigadores.
Para replicar, as células seguem uma rotina ordenada que começa com a cópia de todo o seu genoma, seguida pela separação das cópias do genoma e, finalmente, pela divisão das cópias replicadas. ADN uniformemente em duas células “filhas”.
As células humanas têm 23 pares de cada cromossomo – metade da mãe e metade do pai, incluindo os cromossomos sexuais X e Y – ou 46 no total, mas sabe-se que as células cancerígenas passam por um estado intermediário que tem o dobro desse número – 92 cromossomos. . Como isso acontece era um mistério.
“Uma questão persistente entre os cientistas na área do cancro é: Como é que os genomas das células cancerígenas ficam tão ruins?” diz Sergi Regot, Ph.D., professor associado de biologia molecular e genética na Escola de Medicina da Universidade Johns Hopkins. “Nosso estudo desafia o conhecimento fundamental do ciclo celular e nos faz reavaliar nossas ideias sobre como o ciclo é regulado.”
Desafios na regulação do ciclo celular
Regot diz que as células que ficam estressadas após copiar o genoma podem entrar em um estágio dormente ou senescente, e correm erroneamente o risco de copiar seu genoma novamente.
Geralmente e eventualmente, essas células dormentes são eliminadas pelo sistema imunológico depois de serem “reconhecidas” como defeituosas. No entanto, há momentos, especialmente à medida que os humanos envelhecem, em que o sistema imunológico não consegue limpar as células. Deixadas sozinhas vagando pelo corpo, as células anormais podem replicar seu genoma novamente, embaralhar os cromossomos na próxima divisão e um câncer crescente começa.
Num esforço para identificar detalhes do caminho molecular que dá errado no ciclo celular, Regot e o assistente de pesquisa Connor McKenney, que liderou a equipe da Johns Hopkins, concentraram-se nas células humanas que revestem os dutos mamários e o tecido pulmonar. O motivo: essas células geralmente se dividem em um ritmo mais rápido do que outras células do corpo, aumentando as oportunidades de visualização do ciclo celular.
Assista a este vídeo de uma célula passando pelo estágio do ciclo celular de duplicação de seu genoma duas vezes sem se dividir. Pontos brilhantes aparecem no núcleo da célula indicando onde o DNA está sendo replicado. Crédito: Laboratório Sergi Regot, Johns Hopkins Medicine
O laboratório de Regot é especializado em imagens de células individuais, tornando-o especialmente adequado para detectar a pequena porcentagem de células que não entram no estágio dormente e continuam a replicar seu genoma.
Para este novo estudo, a equipe examinou milhares de imagens de células individuais durante a divisão celular. Os pesquisadores desenvolveram biossensores brilhantes para marcar enzimas celulares chamadas quinases dependentes de ciclina (CDKs), conhecidas por seu papel na regulação do ciclo celular.
Eles observaram que uma variedade de CDKs foi ativada em momentos diferentes durante o ciclo celular. Depois que as células foram expostas a um estressor ambiental, como um medicamento que interrompe a produção de proteínas, a radiação UV ou o chamado estresse osmótico (uma mudança repentina na pressão da água ao redor das células), os pesquisadores observaram que a atividade do CDK 4 e do CDK 6 diminuiu. .
Descobertas sobre interrupções do ciclo celular
Então, cinco a seis horas depois, quando as células iniciaram os preparativos para a divisão, o CDK 2 também foi inibido. Nesse ponto, um complexo proteico denominado complexo promotor da anáfase (APC) foi ativado durante a fase imediatamente antes da célula se separar e se dividir, uma etapa chamada mitose.
“No ambiente estressado do estudo, a ativação da APC ocorreu antes da mitose, quando geralmente se sabe que ela é ativada apenas durante a mitose”, diz Regot.
Cerca de 90% das células mamárias e pulmonares deixam o ciclo celular e entram em um estado silencioso quando expostas a quaisquer estressores ambientais.
Nas suas células experimentais, nem todas as células ficaram quietas.
A equipe de pesquisa observou cerca de 5% a 10% das células da mama e do pulmão retornarem ao ciclo celular, dividindo novamente seus cromossomos.
Através de outra série de experiências, a equipa associou um aumento na actividade das chamadas proteínas cinases activadas pelo stress à pequena percentagem de células que contornam a fase silenciosa e continuam a duplicar o seu genoma.
Regot diz que há ensaios clínicos em andamento testando agentes prejudiciais ao DNA com medicamentos que bloqueiam o CDK. “É possível que a combinação de medicamentos possa estimular algumas células cancerígenas a duplicar o seu genoma duas vezes e gerar a heterogeneidade que acaba por conferir resistência aos medicamentos”, diz Regot.
“Pode haver medicamentos que podem bloquear a ativação da APC antes da mitose para evitar que as células cancerígenas repliquem seu genoma duas vezes e prevenir a progressão do estágio do tumor”, diz Regot.
Referência: “A atividade CDK4/6 é necessária durante a parada do G2 para prevenir a endoreplicação induzida por estresse” por Connor McKenney, Yovel Lendner, Adler Guerrero Zuniga, Niladri Sinha, Benjamin Veresko, Timothy J. Aikin e Sergi Regot, 3 de maio de 2024, Ciência.
DOI: 10.1126/science.adi2421
Outros pesquisadores que contribuíram para o estudo incluem Yovel Lendner, Adler Guerrero-Zuniga, Niladri Sinha, Benjamin Veresko e Timothy Aikin da Johns Hopkins.
O financiamento para o estudo foi fornecido pelo Instituto Nacional de Saúde Instituto Nacional de Ciências Médicas Gerais (T32-GM007445, 1R35GM133499) e Instituto Nacional do Câncer (1R01CA279546), a National Science Foundation e a American Cancer Society.
