Usando inteligência artificial, os pesquisadores do MIT descobriram compostos que matam efetivamente o MRSA, uma bactéria mortal, ao mesmo tempo que são seguros para as células humanas. O seu trabalho, tornando transparente o processo preditivo da IA, marca um passo significativo na luta contra bactérias resistentes a antibióticos.
Esses compostos podem matar resistentes à meticilina Staphylococcus aureus (MRSA), uma bactéria que causa infecções mortais.
Usando um tipo de inteligência artificial conhecida como aprendizagem profunda, COM pesquisadores descobriram uma classe de compostos que podem matar uma bactéria resistente a medicamentos que causa mais de 10.000 mortes nos Estados Unidos todos os anos.
Num estudo publicado recentemente em Naturezaos pesquisadores mostraram que esses compostos poderiam matar resistentes à meticilina Staphylococcus aureus (MRSA) cultivado em uma placa de laboratório e em dois modelos de camundongos com infecção por MRSA. Os compostos também apresentam toxicidade muito baixa contra células humanas, o que os torna candidatos a medicamentos particularmente bons.
Compreendendo o poder analítico da IA
Uma inovação importante do novo estudo é que os investigadores também conseguiram descobrir que tipos de informação o modelo de aprendizagem profunda estava a utilizar para fazer as suas previsões sobre a potência dos antibióticos. Este conhecimento poderá ajudar os investigadores a conceber medicamentos adicionais que possam funcionar ainda melhor do que os identificados pelo modelo.
“A ideia aqui foi que pudemos ver o que estava sendo aprendido pelos modelos para fazer suas previsões de que certas moléculas seriam bons antibióticos. Nosso trabalho fornece uma estrutura que é eficiente em termos de tempo, recursos e mecanicamente perspicaz, do ponto de vista da estrutura química, de maneiras que não tivemos até agora”, diz James Collins, professor de Engenharia Médica e Ciência da Termeer. no Instituto de Engenharia Médica e Ciência (IMES) do MIT e no Departamento de Engenharia Biológica.
Felix Wong, pós-doutorado no IMES e no Broad Institute do MIT e Harvard, e Erica Zheng, ex-aluna da Harvard Medical School que foi orientada por Collins, são os principais autores do estudo, que faz parte do Projeto Antibióticos-IA no MIT. A missão deste projeto, liderado por Collins, é descobrir novas classes de antibióticos contra sete tipos de bactérias mortais, ao longo de sete anos.
Combatendo o MRSA com IA
O MRSA, que infecta mais de 80.000 pessoas nos Estados Unidos todos os anos, costuma causar infecções de pele ou pneumonia. Casos graves podem levar à sepse, uma infecção da corrente sanguínea potencialmente fatal.
Nos últimos anos, Collins e seus colegas da Clínica Abdul Latif Jameel do MIT para Aprendizado de Máquina em Saúde (Clínica Jameel) começaram a usar o aprendizado profundo para tentar encontrar novos antibióticos. Seu trabalho rendeu medicamentos potenciais contra Acinetobacter baumanniiuma bactéria frequentemente encontrada em hospitais, e muitas outras bactérias resistentes a medicamentos.
Decodificando a caixa preta da IA
Esses compostos foram identificados usando modelos de aprendizagem profunda que podem aprender a identificar estruturas químicas associadas à atividade antimicrobiana. Esses modelos então analisam milhões de outros compostos, gerando previsões sobre quais deles podem ter forte atividade antimicrobiana.
Estes tipos de pesquisas revelaram-se frutíferos, mas uma limitação desta abordagem é que os modelos são “caixas pretas”, o que significa que não há forma de saber em que características o modelo baseou as suas previsões. Se os cientistas soubessem como os modelos estavam a fazer as suas previsões, seria mais fácil para eles identificar ou conceber antibióticos adicionais.
“O que pretendemos fazer neste estudo foi abrir a caixa preta”, diz Wong. “Esses modelos consistem em um grande número de cálculos que imitam conexões neurais, e ninguém sabe realmente o que está acontecendo nos bastidores.”
Melhorando a precisão preditiva da IA
Primeiro, os pesquisadores treinaram um modelo de aprendizagem profunda usando conjuntos de dados substancialmente expandidos. Eles geraram esses dados de treinamento testando cerca de 39 mil compostos quanto à atividade antibiótica contra MRSA e, em seguida, alimentaram o modelo com esses dados, além de informações sobre as estruturas químicas dos compostos.
“Você pode representar basicamente qualquer molécula como uma estrutura química e também dizer ao modelo se essa estrutura química é antibacteriana ou não”, diz Wong. “O modelo é treinado em muitos exemplos como este. Se você der a ele qualquer nova molécula, um novo arranjo de átomos e ligações, isso poderá indicar a probabilidade de que esse composto seja considerado antibacteriano.”
Para descobrir como o modelo estava fazendo suas previsões, os pesquisadores adaptaram um algoritmo conhecido como busca em árvore de Monte Carlo, que tem sido usado para ajudar a tornar outros modelos de aprendizagem profunda, como o AlphaGo, mais explicáveis. Este algoritmo de busca permite que o modelo gere não apenas uma estimativa da atividade antimicrobiana de cada molécula, mas também uma previsão de quais subestruturas da molécula provavelmente são responsáveis por essa atividade.
Processo de descoberta de medicamentos baseado em IA
Para restringir ainda mais o conjunto de medicamentos candidatos, os investigadores treinaram três modelos adicionais de aprendizagem profunda para prever se os compostos eram tóxicos para três tipos diferentes de células humanas. Ao combinar esta informação com as previsões da atividade antimicrobiana, os investigadores descobriram compostos que poderiam matar micróbios e ao mesmo tempo ter efeitos adversos mínimos no corpo humano.
Usando esta coleção de modelos, os pesquisadores examinaram cerca de 12 milhões de compostos, todos disponíveis comercialmente. A partir desta recolha, os modelos identificaram compostos de cinco classes diferentes, com base nas subestruturas químicas das moléculas, que se previu serem activos contra o MRSA.
Resultados promissores e direções futuras
Os investigadores compraram cerca de 280 compostos e testaram-nos contra o MRSA cultivado numa placa de laboratório, o que lhes permitiu identificar dois, da mesma classe, que pareciam ser candidatos a antibióticos muito promissores. Em testes em dois modelos de camundongos, um de infecção cutânea por MRSA e outro de infecção sistêmica por MRSA, cada um desses compostos reduziu a população de MRSA por um fator de 10.
Experimentos revelaram que os compostos parecem matar as bactérias, interrompendo sua capacidade de manter um gradiente eletroquímico através das membranas celulares. Este gradiente é necessário para muitas funções celulares críticas, incluindo a capacidade de produzir ATP (moléculas que as células usam para armazenar energia). Um candidato a antibiótico que o laboratório de Collins descobriu em 2020, a halicina, parece funcionar por um mecanismo semelhante, mas é específico para bactérias Gram-negativas (bactérias com paredes celulares finas). MRSA é uma bactéria Gram-positiva, com paredes celulares mais espessas.
“Temos evidências bastante fortes de que esta nova classe estrutural é ativa contra patógenos Gram-positivos, dissipando seletivamente a força motriz de prótons nas bactérias”, diz Wong. “As moléculas atacam seletivamente as membranas celulares bacterianas, de uma forma que não causa danos substanciais às membranas celulares humanas. Nossa abordagem de aprendizagem profunda substancialmente aumentada nos permitiu prever esta nova classe estrutural de antibióticos e permitiu descobrir que ela não é tóxica contra células humanas.”
Os pesquisadores compartilharam suas descobertas com Phare Biografia, uma organização sem fins lucrativos fundada por Collins e outros como parte do Projeto Antibióticos-IA. A organização sem fins lucrativos agora planeja fazer análises mais detalhadas das propriedades químicas e do potencial uso clínico desses compostos. Entretanto, o laboratório de Collins está a trabalhar na concepção de candidatos a medicamentos adicionais com base nas conclusões do novo estudo, bem como na utilização dos modelos para procurar compostos que possam matar outros tipos de bactérias.
“Já estamos aproveitando abordagens semelhantes baseadas em subestruturas químicas para projetar compostos de novo e, claro, podemos adotar prontamente essa abordagem para descobrir novas classes de antibióticos contra diferentes patógenos”, diz Wong.
Referência: “Descoberta de uma classe estrutural de antibióticos com aprendizagem profunda explicável” por Felix Wong, Erica J. Zheng, Jacqueline A. Valeri, Nina M. Donghia, Melis N. Anahtar, Satotaka Omori, Alicia Li, Andres Cubillos-Ruiz, Aarti Krishnan, Wengong Jin, Abigail L. Manson, Jens Friedrichs, Ralf Helbig, Behnoush Hajian, Dawid K. Fiejtek, Florence F. Wagner, Holly H. Soutter, Ashlee M. Earl, Jonathan M. Stokes, Lars D. Renner e James J. Collins, 20 de dezembro de 2023, Natureza.
DOI: 10.1038/s41586-023-06887-8
Além do MIT, Harvard e do Broad Institute, as instituições que contribuem para o artigo são a Integrated Biosciences, Inc., o Wyss Institute for Biologicamente Inspired Engineering e o Leibniz Institute of Polymer Research em Dresden, Alemanha. A pesquisa foi financiada pela Fundação James S. McDonnell, pelo Instituto Nacional de Alergia e Doenças Infecciosas dos EUA, pela Fundação Nacional Suíça de Ciência, pelo Programa Banting Fellowships, pela Fundação Volkswagen, pela Agência de Redução de Ameaças de Defesa, pelos EUA. Instituto Nacional de Saúdee o Instituto Broad. O Projeto Antibióticos-AI é financiado pelo Audacious Project, Flu Lab, Sea Grape Foundation, Wyss Foundation e um doador anônimo.
