Desenvolvimento de defeitos congênitos

Um estudo da Escola de Medicina Veterinária da Universidade de Wisconsin revela novos insights sobre o papel da metilação do DNA no desenvolvimento orofacial em camundongos, oferecendo esperança para estratégias para reduzir defeitos de fissura labial e palatina em humanos. Crédito: SciTechDaily.com

Pesquisa recente identifica ADN o papel crítico da metilação no desenvolvimento craniofacial, fornecendo um caminho para a prevenção da fissura labiopalatina através da compreensão dos impactos ambientais na expressão genética.

As fissuras labiopalatinas são os defeitos congênitos craniofaciais mais comuns em humanos, afetando mais de 175.000 recém-nascidos em todo o mundo a cada ano. No entanto, apesar de décadas de investigação, ainda não se sabe o que causa a maioria dos casos ou o que pode ser feito para os prevenir. Mas um estudo recente da Escola de Medicina Veterinária (SVM) da Universidade de Wisconsin descobriu novas informações sobre o desenvolvimento orofacial em ratos que os investigadores acreditam que poderão um dia ajudar a reduzir o risco destes defeitos congénitos em humanos.

Metilação do DNA e Desenvolvimento Craniofacial

Publicado esta semana no Anais da Academia Nacional de Ciências (PNAS) o estudo fornece a primeira evidência direta de que um mecanismo chamado metilação do DNA é necessário para o desenvolvimento craniofacial. A metilação do DNA é um processo em que um grupo de moléculas é adicionado ao DNA que altera a expressão dos genes sem realmente alterar a sequência do DNA. Também é afetado por vários fatores ambientais. Os pesquisadores descobriram que a interrupção da metilação do DNA interfere no desenvolvimento do lábio e do palato e causa esses defeitos congênitos em camundongos.

Liderada por Robert Lipinski, professor associado de biociências comparativas na Escola de Medicina Veterinária da UW, a pesquisa é um passo importante no desenvolvimento de estratégias preventivas que poderiam um dia diminuir o risco de fissura labiopalatina, conhecidas coletivamente como fissuras orofaciais (OFCs). tanto em animais quanto em humanos.

Face média do embrião de rato

Esta imagem de uma seção da face média de um embrião de camundongo ilustra a fusão dos tecidos que formam o palato secundário acima da língua. A coloração verde ilustra células que expressam uma enzima chave que medeia a metilação do DNA, o azul indica os núcleos de todas as células, o vermelho indica as células epiteliais. Crédito: Universidade de Wisconsin-Madison

Influências Ambientais nas Fissuras Orofaciais

“Sabíamos, por pesquisas anteriores, que a genética e o meio ambiente interagem para causar esses tipos de defeitos congênitos, mas nossa compreensão do componente ambiental estava muito aquém da genética.” diz Lipinski. “Ao contrário da genética, não temos um registo permanente do ambiente pré-natal que possa ser examinado retrospectivamente, mas conectar os OFCs à metilação do ADN ajuda a estreitar o nosso foco nas influências ambientais específicas que modificam o risco para estes tipos de defeitos congénitos”.

O trabalho de sua equipe confirmou o papel essencial da metilação do DNA na regulação do desenvolvimento orofacial durante o desenvolvimento embrionário e demonstra como as interrupções nesse processo alteram a capacidade das células-tronco de formar o tecido conjuntivo do osso e da cartilagem craniofacial, resultando em OFCs.

Lipinski e sua equipe chegaram a esses resultados primeiro manipulando geneticamente a metilação do DNA em dois grupos separados de embriões de camundongos. Os experimentos resultaram em resultados aparentemente contraditórios, com o desenvolvimento de OFCs em um grupo de ratos, mas não no outro. Para entender por que havia uma diferença entre os grupos, a equipe conduziu outra rodada de experimentos em que inibiram a metilação do DNA em embriões de camundongos em diferentes estágios de desenvolvimento. O momento em que ocorre a metilação do DNA foi crítico para o desenvolvimento de fissuras orofaciais.

Eles descobriram que a exposição no 10º dia de gestação resultou em OFCs, mas a administração do mesmo inibidor apenas 48 horas depois resultou em desenvolvimento orofacial normal.

Estreitando o foco da pesquisa

Identificar esta janela estreita de sensibilidade gestacional é importante, diz Lipinski, porque não só ajuda a estreitar o foco da próxima etapa da pesquisa de sua equipe, mas também ajudará a projetar futuras iniciativas de educação pública, uma vez que se sabe mais uma vez sobre o risco ambiental e comportamental modificável. fatores que impactam o risco de OFC em humanos. Os 10º O dia gestacional em embriões de camundongos corresponde ao início do 5ºº semana de desenvolvimento embrionário em humanos – uma fase em que muitas gestações podem ainda não ser reconhecidas.

“Sabemos que a metilação do DNA pode ser influenciada por uma variedade de fatores ambientais, incluindo estresse materno, dieta e exposição a medicamentos, toxinas e poluentes ambientais, e ter uma melhor compreensão de como o desenvolvimento orofacial é regulado por mecanismos ambientalmente sensíveis poderia informar diretamente sobre defeitos congênitos. estratégias de prevenção”, diz ele. “Esta próxima fase da pesquisa da nossa equipe está focada na identificação de fatores específicos que influenciam a metilação do DNA durante o desenvolvimento orofacial e que podem, portanto, alterar o risco de OFC.”

Avançando na pesquisa com novos modelos

Lipinski e a sua equipa estão numa posição única para prosseguir esta próxima fase da investigação devido a outro resultado importante do estudo: um novo modelo in vitro que a equipa desenvolveu. O modelo permitirá que eles rastreiem rapidamente milhares de fatores dietéticos e ambientais em uma placa de laboratório antes de testar o impacto de fatores específicos na suscetibilidade à fissura em modelos de camundongos.

Os resultados em modelos celulares e animais ajudarão os pesquisadores a identificar com mais rapidez e precisão os fatores que podem ter consequências para o desenvolvimento humano.

O impacto das fissuras orofaciais

As fissuras orofaciais do lábio superior e do palato afetam aproximadamente 1 em cada 700 recém-nascidos, e os indivíduos com FO enfrentam dificuldades de alimentação quando bebês que requerem múltiplas cirurgias, procedimentos odontológicos e terapia da fala durante a infância e adolescência. Estudos têm demonstrado taxas de mortalidade mais elevadas em todas as fases da vida para indivíduos com OFCs.

Referência: “A interrupção da proliferação e diferenciação da crista neural craniana mediada pela metilação do DNA causa fissuras orofaciais em camundongos” por Caden M. Ulschmid, Miranda R. Sun, Christopher R. Jabbarpour, Austin C. Steward, Kenneth S. Rivera-González, Jocelyn Cao, Alexander A. Martin, Macy Barnes, Lorena Wicklund, Andy Madrid, Ligia A. Papale, Diya B. Joseph, Chad M. Vezina, Reid S. Alisch e Robert J. Lipinski, 9 de janeiro de 2024, Anais da Academia Nacional de Ciências.
DOI: 10.1073/pnas.2317668121

Este estudo foi apoiado por financiamento da Instituto Nacional de Saúde sob os números de prêmio R03DE027162, R56DE030917, RO1DE032710, U01 DK11807 e R01DK099328 e T32ES007015. Apoio adicional também foi fornecido pelo Prêmio de Pesquisa de Graduação Hilldale da Universidade de Wisconsin.



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