Células de meduloblastoma mantidas em cultura 3D

Um estudo inovador identifica o gene VAPB, anteriormente associado à ELA, como um elemento-chave no meduloblastoma, sugerindo o seu potencial como marcador e alvo para terapia neste agressivo cancro cerebral infantil. Esta descoberta oferece novos insights sobre a biologia do câncer e as possibilidades de tratamento. Células de meduloblastoma mantidas em cultura 3D (esferóides tumorais) ou cultura 2D no laboratório dos pesquisadores. Crédito: Amanda Faria Assoni

Uma proteína, extensivamente pesquisada pela sua ligação a doenças neurodegenerativas como a esclerose lateral amiotrófica (ELA), também está implicada no meduloblastoma, uma forma de cancro que afecta o sistema nervoso central. O meduloblastoma representa um dos tumores cerebrais mais prevalentes e graves em crianças, originando-se de células primitivas nos estágios iniciais do desenvolvimento neural.

Um estudo liderado por um grupo de cientistas brasileiros mostrou in vitro e in vivo que o gene VAPB está ligada à proliferação celular nesses tumores. Um artigo sobre o estudo é publicado na revista SRelatórios Científicos.

Tratamentos Atuais e Implicações Potenciais

A descoberta aponta para um potencial marcador de gravidade e, após mais pesquisas, um futuro alvo terapêutico. O meduloblastoma é atualmente tratado com uma combinação de cirurgia para remoção do tumor e radioterapia e/ou quimioterapia, ambas agressivas e podem causar danos cerebrais duradouros.

VAPB significa proteína B/C associada à proteína de membrana associada à vesícula. As proteínas de membrana associadas a vesículas (VAMPs) são uma família de proteínas que desempenham um papel crucial nos processos celulares, especialmente no metabolismo lipídico e no transporte intracelular. Eles são expressos em todos os tipos de células, mas são particularmente proeminentes nos neurônios.

No estudo, alta expressão do gene VAPB no meduloblastoma correlacionou-se com uma redução na sobrevida do paciente. A proliferação de células tumorais requer a proteína, e um aumento exacerbado pode tornar a doença ainda mais agressiva. Por outro lado, VAPB a inativação (nocaute) usando edição do gene CRISPR/Cas9 atrasou a progressão do ciclo celular.

“Essas descobertas fornecem novas direções para a compreensão da base molecular das doenças neurológicas. A grande novidade do estudo é a ligação entre essa proteína associada à neurodegeneração e o desenvolvimento do tumor. Pesquisas anteriores mostraram que ela estava expressa no câncer de mama, mas até agora nada apontava uma ligação com o câncer do sistema nervoso central”, disse Oswaldo Keith Okamoto, professor do Instituto de Biociências da Universidade de São Paulo (IB-USP).

Okamoto é co-autor correspondente do artigo com Floris Foijer, professor do Instituto Europeu de Pesquisa para a Biologia do Envelhecimento da Universidade de Groningen, na Holanda. Também foi um dos orientadores de tese da primeira autora, Amanda Faria Assoni, durante sua pesquisa de doutorado, apoiada pela FAPESP.

O estudo foi realizado no Centro de Pesquisa em Células-Tronco e Genoma Humanos (HUG-CELL), um dos Centros de Pesquisa, Inovação e Difusão (Cepid) financiados pela FAPESP. O HUG-CELL é liderado por Mayana Zatz, professora do IB-USP e também coautora do artigo.

“A expressão dessa proteína é reduzida na ELA, e a redução causa degeneração. Por outro lado, descobrimos que a alta expressão de VAPB no meduloblastoma se correlacionou com uma redução na sobrevida dos pacientes, e quando removemos a expressão da proteína nas células tumorais, o ciclo celular desacelerou, mas as células não morreram. Demos os primeiros passos para identificar algumas das vias que são alteradas pela falta de VAPB, mas agora precisamos entender melhor quais vias são mais importantes”, disse Assoni à Agência FAPESP.

As estatísticas sobre meduloblastoma no Brasil são escassas, mas especialistas estimam que a cura não é alcançada em cerca de um terço de todos os casos. Os tumores do sistema nervoso central respondem por 20% dos cânceres infantis, afetando principalmente crianças com 5 anos ou menos, segundo o Instituto Nacional do Câncer (INCA). Na população brasileira em geral, a projeção de novos casos de câncer do sistema nervoso central será em média 11.490 por ano no período 2023-25, segundo relatório do INCA “Estimativa 2023: incidência de câncer no Brasil”: 6.110 em homens e 5.380 em mulheres, correspondendo a taxas de incidência de 5,8 por 100 mil homens e 4,85 por 100 mil mulheres. Em todo o mundo, o número de casos de cancro do sistema nervoso central ascende a cerca de 310.000 por ano (1,6% de todos os casos de cancro).

Técnicas avançadas

No estudo, os pesquisadores usaram esferóides tumorais, modelos tridimensionais de cultura de células cancerígenas projetados para imitar o ambiente in vivo. Os esferóides utilizados no estudo foram derivados de linhas celulares de meduloblastoma, incluindo uma linhagem desenvolvida recentemente a partir de uma amostra do tumor de um paciente. Os controles eram células progenitoras neurais derivadas de uma linha de células-tronco pluripotentes induzidas por humanos (hiPSCs).

Os pesquisadores usaram ARN sequenciamento e engenharia do genoma CRISPR para gerar linhas celulares sem VAPB. Os testes in vivo foram realizados em camundongos, mas o estudo também envolveu a análise de dados clínicos de 632 pacientes com meduloblastoma, principalmente relacionados à expressão gênica e às taxas de sobrevivência, disponíveis em um banco de dados científico.

“Embora o VAPB geralmente não esteja ligado ao câncer, detectamos alterações em diversas vias classicamente estudadas em tumores no VAPB-células nocauteadas. Os mecanismos celulares em questão são bem testados e amplamente utilizados como marcadores de agressividade. Na minha opinião, esta descoberta estimulará a investigação de outras proteínas no que diz respeito a tipos de cancro para os quais ainda não existem tratamentos ideais”, disse Assoni.

Um estudo anterior utilizando linhas celulares cultivadas em laboratório, liderado por Okamoto e publicado na revista Pesquisa cerebral em 2020, identificaram moléculas, incluindo a proteína OCT4, com potencial para servir como biomarcadores de meduloblastoma.

“Muitos investigadores estudam o cancro em todo o mundo, mas os tumores do sistema nervoso central são menos estudados porque são mais raros do que outros cancros. No entanto, estão associados a uma elevada mortalidade, não têm tratamentos novos e são importantes do ponto de vista clínico. Qualquer avanço no conhecimento dos tumores do SNC será muito valioso para os pacientes e suas famílias”, disse Okamoto.

As famílias dos pacientes criaram a Iniciativa Meduloblastoma em 2021 para arrecadar fundos para 13 laboratórios de pesquisa nos Estados Unidos, Canadá e Alemanha, conhecidos como Cure Group 4 Consortium. Um artigo de coautoria de membros do Consórcio foi publicado na revista Natureza descrevendo uma descoberta inovadora que traça as origens do meduloblastoma no desenvolvimento de um tipo específico de célula.

Reference: “Neurodegeneration-associated protein VAPB regulates proliferation in medulloblastoma” by Amanda Faria Assoni, Thiago Giove Mitsugi, René Wardenaar, Raiane Oliveira Ferreira, Elisa Helena Farias Jandrey, Gabriela Machado Novaes, Isabela Fonseca de Oliveira Granha, Petra Bakker, Carolini Kaid, Mayana Zatz, Floris Foijer and Oswaldo Keith Okamoto, 9 November 2023, Relatórios Científicos.
DOI: 10.1038/s41598-023-45319-5



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