Tempo de envelhecimento do relógio

Uma nova pesquisa descobriu que desequilíbrios na comunicação do RNA, tanto dentro como fora do organismo, podem encurtar a vida útil de Caenorhabditis elegans, oferecendo novos insights sobre o processo de envelhecimento e a regulação genética.

A pesquisa sobre a espécie de lombriga C. elegans demonstrou que interrupções na transferência de RNA entre células em vários tecidos podem levar a uma redução da vida útil.

Células em vários tecidos interagem compartilhando ARN moléculas. Um estudo realizado por cientistas da Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP), no Brasil, usando a lombriga espécies Caenorhabditis elegans descobriu que interrupções neste método de comunicação podem levar à redução da vida útil do organismo. O estudo foi publicado recentemente na revista Gene. Os resultados contribuem para uma melhor compreensão do processo de envelhecimento e doenças associadas.

“Pesquisas anteriores mostraram que alguns tipos de RNA podem ser transferidos de uma célula para outra, mediando a comunicação intertecido, do tipo que ocorre com proteínas e metabólitos, por exemplo. Este é considerado um mecanismo de sinalização entre órgãos ou células vizinhas. Faz parte (da fisiopatologia) de diversas doenças e do funcionamento normal do organismo”, disse Marcelo Mori, autor correspondente do artigo e professor do Instituto de Biologia (IB-UNICAMP). “O que não estava claro e agora conseguimos provar é que mudanças no padrão dessa ‘conversa’ entre moléculas de RNA podem afetar o envelhecimento.”

O estudo foi realizado no Centro de Pesquisa em Obesidade e Comorbidades (OCRC) da UNICAMP, um dos Centros de Pesquisa, Inovação e Difusão (Cepid) financiados pela FAPESP. Também foi financiado através de um projeto do qual Mori é o investigador principal.

“Esse mecanismo de comunicação tem que estar bem ajustado para dar ao organismo uma vida útil adequada. No estudo, descobrimos que se algum tecido aumentar sua capacidade de absorver alguns tipos de RNA do meio extracelular, isso acaba impactando na vida útil do organismo”, disse Mori.

Os investigadores demonstraram que a redução do tempo de vida se deveu não só à perturbação da comunicação baseada em ARN entre os tecidos do mesmo organismo, acrescentou, mas também a um aumento na capacidade de absorção de ARN do ambiente – bactérias na microbiota, por exemplo. exemplo. Como explicam no artigo, “Nossos dados apoiam a noção de que a sinalização sistêmica do RNA deve ser rigorosamente regulada, e o desequilíbrio desse processo provoca uma redução na expectativa de vida. Chamamos esse fenômeno de desequilíbrio de RNA sistêmico intercelular/extracelular (InExS).

Quebrando as regras

Mori explicou que a decisão de pesquisar o mecanismo de transporte intercelular do RNA foi inspirada na descoberta da interferência do RNA, pela qual os cientistas americanos Andrew Fire e Craig Mello ganharam o Prêmio Nobel de Fisiologia e Medicina de 2006. Eles injetaram RNA de fita dupla em C. elegans para “silenciar” genes com grande precisão. “Eles descobriram que o mecanismo de silenciamento afetava genes de outros tecidos e também do tecido envolvido e que era transmitido às gerações seguintes”, disse ele.

A descoberta da interferência de RNA elucidou os mecanismos subjacentes à transferência de RNA entre as células de um organismo e entre o organismo e o meio ambiente. Também relativizou um dogma central da biologia molecular. Até então, acreditava-se que a informação incorporada pelo código genético fluía apenas de ADN para o RNA, e daí para as proteínas, mas o trabalho de Fire e Craig revelou que o RNA de fita dupla pode bloquear esse fluxo. O RNA mensageiro é destruído pela interferência do RNA, que silencia genes específicos sem alterar a sequência do DNA, mostrando que o RNA também pode desempenhar uma função reguladora no genoma. Embora o genoma humano compreenda cerca de 30.000 genes, apenas alguns são usados ​​em cada célula para sintetizar proteínas. Uma grande proporção desempenha um papel regulador, influenciando a expressão de outros genes.

Equilíbrio é tudo

“Queríamos entender como esse processo poderia interferir em importantes funções fisiológicas ligadas ao envelhecimento. Em C. elegansa transferência de RNA entre células envolve o que é conhecido como genes defeituosos por interferência de RNA sistêmico (SID) (responsável por diferentes estágios na absorção e exportação de RNA). Observamos que um padrão de expressão gênica associado a essa via em tecidos específicos mudou durante o envelhecimento. O RNA mensageiro que codifica a proteína SID-1 (fundamental para a captação celular de RNA), por exemplo, aumentou em alguns tecidos e diminuiu em outros”, disse Mori.

Para saber mais sobre o papel do RNA na sinalização intertecido, os pesquisadores realizaram experimentos nos quais manipularam a expressão da proteína SID-1 em tecidos específicos do C. eleganscomo células neuronais, intestinais e musculares, para alterar sua função.

“Descobrimos que os mutantes sem a função SID-1 são tão saudáveis ​​quanto os vermes do tipo selvagem, enquanto a superexpressão do SID-1 no intestino, nos músculos ou nos neurônios encurtou a vida útil dos vermes em questão. Também descobrimos que uma redução na expectativa de vida está correlacionada com a superexpressão de outras proteínas na via de transporte de RNA, como SID-2 e SID-5”, disse ele.

A desregulação pode residir na distribuição do RNA ao tecido. “Para desregular a distribuição de RNA nos vermes, aumentamos a expressão de SID-1 em tecidos específicos (intestino, músculos e neurônios) e descobriu que canalizá-lo para um órgão específico levava a uma redução da expectativa de vida”, disse ele.

“Também mostramos que esse desequilíbrio na transferência de RNA levou à perda de função na via que produz microRNAs (pequenos pedaços de RNA não codificante com função reguladora). É como se o maior número de RNAs transportados para esses tecidos criasse uma espécie de competição em que a produção de microRNAs fosse a perdedora. Pesquisas anteriores já haviam mostrado que a perda de função na produção de microRNA levava a uma redução da expectativa de vida.”

O grupo da UNICAMP também investigou a transferência de RNA exógeno (entre o ambiente externo e o organismo). Tal como nas experiências anteriores, uma redução do tempo de vida correlacionou-se com a sobre-expressão de SID-2, que medeia a captação de ARN do intestino, e com a produção excessiva de ARN pelas bactérias das quais os vermes se alimentam e que acabam na sua microbiota intestinal.

“Acreditamos que os vermes podem usar RNA exógeno para monitorar microorganismos no ambiente, mas podem ocorrer efeitos negativos quando quantidades excessivas são absorvidas pelos seus tecidos”, disse Mori. “Quando forçamos as bactérias em laboratório a expressarem mais RNA de fita dupla, a vida útil dos vermes diminuiu. A transferência excessiva de RNA interfere na homeostase e na produção endógena de RNA, acelerando o processo de envelhecimento.”

Reference: “Tissue-specific overexpression of systemic RNA interference components limits lifespan in C. elegans” by Henrique Camara, Mehmet Dinçer Inan, Carlos A. Vergani-Junior, Silas Pinto, Thiago L. Knittel, Willian G. Salgueiro, Guilherme Tonon-da-Silva, Juliana Ramirez, Diogo de Moraes, Deisi L. Braga, Evandro A. De-Souza and Marcelo A. Mori, 18 November 2023, Gene.
DOI: 10.1016/j.gene.2023.148014

O estudo foi financiado pela Fundação de Amparo à Pesquisa do Estado de São Paulo.



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