Uma nova vacina de mRNA contra o câncer desenvolvida na Universidade da Flórida mostra-se promissora no tratamento do glioblastoma, desencadeando uma rápida resposta imunológica. Testada em animais e num pequeno grupo de pacientes, a vacina utiliza células tumorais personalizadas e tecnologia inovadora de nanopartículas. Os próximos ensaios irão explorar ainda mais a sua segurança e eficácia em adultos e crianças.
Num primeiro ensaio clínico em humanos com quatro pacientes adultos, uma vacina de mRNA contra o cancro criada na Universidade da Florida reprogramou rapidamente o sistema imunitário para atingir o glioblastoma, a forma mais mortal e agressiva de tumor cerebral.
Os resultados refletem os de 10 pacientes de cães de estimação que sofrem de tumores cerebrais de ocorrência natural, cujos proprietários aprovaram a sua participação, uma vez que não tinham outras opções de tratamento, bem como os resultados de modelos pré-clínicos de ratos. A descoberta agora será testada em um ensaio clínico pediátrico de Fase 1 para câncer no cérebro.
Relatado em 1º de maio na revista Célulaa descoberta representa uma nova maneira potencial de recrutar o sistema imunológico para combater cânceres notoriamente resistentes ao tratamento, usando uma iteração da tecnologia de mRNA e nanopartículas lipídicas, semelhante a COVID 19 vacinas, mas com duas diferenças principais: usoFlorida, de células tumorais do próprio paciente para criar uma vacina personalizada, e um mecanismo de entrega complexo recém-projetado dentro da vacina.
Novo sistema de distribuição e resposta imunológica rápida
“Em vez de injetarmos partículas únicas, estamos injetando aglomerados de partículas que se envolvem como cebolas, como um saco cheio de cebolas”, disse o autor sênior Elias Sayour, MD, Ph.D., oncologista pediátrico da UF Health. que foi o pioneiro da nova vacina, que, como outras imunoterapias, tenta “educar” o sistema imunológico de que um tumor é estranho. “E a razão pela qual fizemos isso no contexto do cancro é que estes aglomerados alertam o sistema imunitário de uma forma muito mais profunda do que partículas isoladas o fariam.”
Entre as descobertas mais impressionantes está a rapidez com que o novo método, administrado por via intravenosa, estimulou uma resposta vigorosa do sistema imunológico para rejeitar o tumor, disse Sayour, investigador principal do estudo. ARN Laboratório de Engenharia do Centro Preston A. Wells Jr. de Terapia de Tumor Cerebral da UF e um investigador do UF Health Cancer Center e do McKnight Brain Institute que liderou a equipe de pesquisa multi-institucional.
“Em menos de 48 horas, pudemos ver esses tumores mudando do que chamamos de ‘frio’ – resfriado imunológico, muito poucas células imunológicas, resposta imunológica muito silenciada – para uma resposta imunológica ‘quente’ e muito ativa”, disse ele. “Isso foi muito surpreendente, dada a rapidez com que isto aconteceu, e o que isso nos disse é que fomos capazes de ativar muito rapidamente a parte inicial do sistema imunitário contra estes cancros, e isso é fundamental para desbloquear os efeitos posteriores da resposta imunitária”.
O glioblastoma está entre os diagnósticos mais devastadores, com sobrevida média de cerca de 15 meses. O padrão atual de atendimento envolve cirurgia, radiação e alguma combinação de quimioterapia.
A nova publicação é o culminar de resultados translacionais promissores ao longo de sete anos de estudos, começando em modelos pré-clínicos de ratos e depois num ensaio clínico com 10 cães de estimação que desenvolveram espontaneamente cancro cerebral terminal e não tinham outras opções de tratamento. Esse estudo foi conduzido com o consentimento dos proprietários em colaboração com a Faculdade de Medicina Veterinária da UF. Os cães oferecem um modelo natural para o glioma maligno porque são os únicos outros espécies que desenvolve tumores cerebrais espontâneos com alguma frequência, disse Sheila Carrera-Justiz, DVM, neurologista veterinária da Faculdade de Medicina Veterinária da UF que está fazendo parceria com Sayour nos ensaios clínicos. Os gliomas em cães são universalmente terminais, disse ela.
Desenvolvimento de vacinas de mRNA e testes futuros
Depois de tratar cães de estimação que desenvolveram câncer cerebral espontaneamente com vacinas de mRNA personalizadas, a equipe de Sayour avançou a pesquisa para um pequeno ensaio clínico aprovado pela Food and Drug Administration, projetado para garantir a segurança e a viabilidade do teste antes de expandir para um ensaio maior.
Em uma coorte de quatro pacientes, o material genético chamado RNA foi extraído do tumor removido cirurgicamente de cada paciente e, em seguida, o RNA mensageiro, ou mRNA – o modelo do que está dentro de cada célula, incluindo as células tumorais – foi amplificado e embrulhado no recém-projetado embalagens de alta tecnologia de nanopartículas lipídicas biocompatíveis, para fazer com que as células tumorais “pareçam” um perigoso vírus quando reinjetado na corrente sanguínea e provoca uma resposta do sistema imunológico. A vacina foi personalizada para cada paciente com o objetivo de aproveitar ao máximo seu sistema imunológico único.
“A demonstração de que fazer uma vacina de mRNA contra o câncer desta forma gera respostas semelhantes e fortes em camundongos, cães de estimação que desenvolveram câncer espontaneamente e pacientes humanos com câncer no cérebro é uma descoberta realmente importante, porque muitas vezes não sabemos quão bem o teste pré-clínico estudos em animais se traduzirão em respostas semelhantes em pacientes”, disse Duane Mitchell, MD, Ph.D., diretor do Instituto de Ciência Clínica e Translacional da UF e do Programa de Imunoterapia para Tumores Cerebrais da UF e coautor do artigo. “E embora as vacinas e terapêuticas de mRNA sejam certamente um tema quente desde a pandemia de COVID, esta é uma forma nova e única de entregar o mRNA para gerar estas respostas imunitárias realmente significativas e rápidas que estamos a observar em animais e humanos.”
Embora o ensaio seja demasiado precoce para avaliar os efeitos clínicos da vacina, os pacientes viveram livres da doença durante mais tempo do que o esperado ou sobreviveram mais tempo do que o esperado.
Os 10 cães de estimação viveram uma média de 139 dias, em comparação com uma sobrevivência média de 30 a 60 dias típica para cães com a doença.
O próximo passo, através do apoio da Food and Drug Administration e da fundação CureSearch for Children’s Cancer, será um ensaio clínico de Fase I expandido para incluir até 24 pacientes adultos e pediátricos para validar os resultados. Assim que uma dose ideal e segura for confirmada, cerca de 25 crianças participarão da Fase 2, disse Sayour, professor associado do Departamento de Neurocirurgia Lillian S. Wells e do departamento de pediatria da Faculdade de Medicina da UF, parte da UF Health. .
Parceria para ensaios pediátricos e direções futuras
Para o novo ensaio clínico, o laboratório de Sayour fará parceria com um consórcio multi-institucional, o Pediatric Neuro-Oncology Consortium, para enviar o tratamento de imunoterapia a hospitais infantis em todo o país. Eles farão isso recebendo o tumor de um paciente individual, fabricando a vacina personalizada na UF e devolvendo-a à equipe médica do paciente, disse Sayour, colíder do programa de pesquisa em Imuno-Oncologia e Microbioma do UF Health Cancer Center.
Apesar dos resultados promissores, os autores disseram que uma limitação é a incerteza contínua sobre a melhor forma de aproveitar o sistema imunológico e, ao mesmo tempo, minimizar o potencial de efeitos colaterais adversos.
“Tenho esperança de que este possa ser um novo paradigma na forma como tratamos os pacientes, uma nova tecnologia de plataforma sobre como podemos modular o sistema imunológico”, disse Sayour. “Estou esperançoso de como isso poderia agora sinergizar com outras imunoterapias e talvez desbloquear essas imunoterapias. Mostrámos neste artigo que é realmente possível ter sinergia com outros tipos de imunoterapias, por isso talvez agora possamos ter uma abordagem combinada de imunoterapia.”
Sayour e Mitchell detêm patentes relacionadas à vacina que estão sob opção de licença da iOncologi Inc., uma empresa de biotecnologia nascida como um “spin out” da UF na qual Mitchell tem participação.
Referência: “Agregados de RNA aproveitam a resposta ao perigo para imunoterapia potente contra o câncer” por Hector R. Mendez-Gomez, Anna DeVries, Paul Castillo, Christina von Roemeling, Sadeem Qdaisat, Brian D. Stover, Chao Xie, Frances Weidert, Chong Zhao, Rachel Moor, Ruixuan Liu, Dhruvkumar Soni, Elizabeth Ogando-Rivas, Jonathan Chardon-Robles, James McGuiness, Dingpeng Zhang, Michael C. Chung, Christian Marconi, Stephen Michel, Arnav Barpujari, Gabriel W. Jobin, Nagheme Thomas, Xiaojie Ma, Yodarlynis Torre do Sino, Adam Grippin, Aida Karachi, Derek Lee, Bikash Sahay, Leighton Elliott, Timothy P. Foster, Kirsten E. Coleman, Rowan J. Milner, W. Gregory Sawyer, John A. Ligon, Eugene Simon, Brian Cleaver, Kristine Wynne, Marcia Hodik, Annette M. Molinaro, Juan Guan, Patrick Kellish, Andria Doty, Ji-Hyun Lee, Tara Massini, Jesse L. Kresak, Jianping Huang, Eugene I. Hwang, Cassie Kline, Sheila Carrera-Justiz, Maryam Rahman , Sebastian Gatica, Sabine Mueller, Michael Prados, Ashley P. Ghiaseddin, Natalie L. Silver, Duane A. Mitchell e Elias J. Sayour, 1º de maio de 2024, Célula.
DOI: 10.1016/j.cell.2024.04.003
