Uma nova pesquisa revela que o receptor de células imunes PD-1 funciona melhor como dímeros, ao contrário das crenças anteriores de que funciona sozinho. Esta descoberta tem implicações significativas para melhorar as imunoterapias contra o câncer e tratar doenças autoimunes, visando a dimerização do PD-1. O estudo destaca uma direção promissora para o desenvolvimento de tratamentos mais eficazes, ajustando a capacidade do PD-1 de controlar as respostas imunológicas.
Um novo estudo revela como o direcionamento de um receptor específico da superfície das células imunológicas, PD-1, pode aumentar a eficácia dos tratamentos contra o câncer, limitando sua atividade. Além disso, estes conhecimentos apoiam abordagens emergentes de tratamento para doenças autoimunes – condições em que o sistema imunitário atinge erroneamente o corpo. Ao ativar, em vez de inibir, a PD-1, estas estratégias podem potencialmente bloquear uma resposta imunitária hiperativa.
Liderada por pesquisadores do Perlmutter Cancer Center da NYU Langone Health e da Universidade de Oxford, a pesquisa foi publicada recentemente na revista Imunologia Científica.
Os resultados do estudo giram em torno do sistema imunológico do corpo, que está preparado para atacar células infectadas por vírus e cancerosas, deixando as células normais em paz. Para poupar as células normais do ataque imunitário, o sistema utiliza “pontos de controlo”, sensores na superfície das células imunitárias, incluindo células T, que as desligam ou amortecem a activação quando recebem o sinal correcto. O sistema imunológico reconhece os tumores como anormais, mas as células cancerígenas podem sequestrar pontos de controle para desligar as respostas imunológicas.
Entre os pontos de controle mais importantes está uma proteína chamada receptor 1 de morte celular programada (PD-1), que é desativada por uma classe de medicamentos relativamente nova chamada inibidores de pontos de controle para tornar os tumores “visíveis” novamente ao ataque imunológico. Tais medicamentos são pelo menos um pouco eficazes num terço dos pacientes com uma variedade de cancros, afirmam os autores do estudo, mas a área procura urgentemente formas de melhorar o seu desempenho e alcance.
O papel do PD-1 nas doenças autoimunes e na descoberta da dimerização
Ao mesmo tempo, a sinalização PD-1 é retardada em doenças autoimunes como artrite reumatóide, lúpus e diabetes tipo 1, de modo que a ação de células imunológicas não controladas cria inflamação que pode danificar os tecidos. Os agonistas, medicamentos que estimulam a PD-1, mostram-se agora promissores em ensaios clínicos.
Muitos pontos de controle imunológico são receptores na superfície das células T que atuam para traduzir informações de acoplamento do exterior da célula para a porção de sinalização do receptor dentro da célula. Conectando a porção externa da célula do PD-1 com a porção interna está o segmento transmembrana. Muitos receptores imunológicos funcionam em pares chamados dímeros, mas até o momento, acredita-se que o PD-1 funcione sozinho, não na forma de dímero.
Os resultados do estudo mostraram que o PD-1 forma um dímero através de interações do seu segmento transmembrana. Os pesquisadores dizem que esta descoberta contrasta fortemente com outros receptores imunológicos, que normalmente formam dímeros através do segmento do receptor que está fora da célula.
Outros testes de células imunológicas em camundongos mostraram que encorajar o PD-1 a formar dímeros, especificamente no domínio transmembranar, mas não em suas regiões externas ou internas, aumentou sua capacidade de suprimir a atividade das células T, enquanto a diminuição da dimerização transmembranar reduziu a capacidade do PD-1 de inibir atividade das células imunológicas.
“Nosso estudo revela que o receptor PD-1 funciona de maneira ideal como dímeros impulsionados por interações dentro do domínio transmembrana na superfície das células T, contrariamente ao dogma de que PD-1 é um monômero”, disse o investigador principal do estudo e médico-cientista Elliot. Philips, MD, PhD, residente de medicina interna na NYU Grossman School of Medicine e Perlmutter Cancer Center. Philips também é ex-aluno do Instituto Vilcek de Ciências Biomédicas da NYU.
Implicações para imunoterapia e tratamento de doenças autoimunes
“Nossas descobertas oferecem novos insights sobre o funcionamento molecular da proteína das células imunes PD-1, que se mostraram fundamentais para o desenvolvimento da geração atual de imunoterapias anticâncer e que estão se mostrando essenciais no projeto e desenvolvimento da próxima geração de imunoterapias para doenças autoimunes”, disse o co-investigador sênior do estudo e imunologista do câncer Jun Wang, Ph.D. Wang é professor assistente do Departamento de Patologia da NYU Grossman e Perlmutter.
“Nosso objetivo é usar nosso novo conhecimento sobre o funcionamento do PD-1 para determinar se o enfraquecimento de sua dimerização, ou emparelhamento, ajuda a tornar as imunoterapias anticâncer mais eficazes e, tão importante quanto, para ver se o fortalecimento de sua dimerização ajuda no projeto de agonista medicamentos que acalmam as células T hiperativas, reprimindo a inflamação observada em doenças autoimunes”, disse o co-investigador sênior do estudo e biólogo estrutural Xiang-Peng Kong, Ph.D. “Atualmente, os esforços de pesquisa têm se concentrado no fortalecimento das interações do PD-1 com seus ligantes, ou moléculas sinalizadoras, envolvidas na inibição da ação das células T.
“Nosso novo estudo sugere que os esforços para projetar medicamentos melhores devem se concentrar em aumentar ou diminuir a dimerização do PD-1 para manipular a função das células T”, disse Kong, professor do Departamento de Bioquímica e Farmacologia Molecular da NYU Grossman and Perlmutter.
Entre outras descobertas do estudo estava que uma única alteração no aminoácido ácido A estrutura do segmento transmembrana pode atuar para aumentar ou diminuir a função inibitória do PD-1 nas respostas imunes. A equipa planeia investigações adicionais sobre inibidores e agonistas da PD-1 para ver se conseguem adaptar o que consideram ser terapias mais eficazes e “racionalmente concebidas” tanto para o cancro como para doenças autoimunes.
Referência: “Dímeros PD-1 controlados por domínio transmembrana medeiam a inibição de células T” por Elliot A. Philips, Jia Liu, Audun Kvalvaag, Alexander M. Mørch, Anna S. Tocheva, Charles Ng, Hong Liang, Ian M. Ahearn, Ruimin Pan, Christina C. Luo, Alexander Leithner, Zhihua Qin, Yong Zhou, Antonio Garcia-Espanha, Adam Mor, Dan R. Littman, Michael L. Dustin, Jun Wang e Xiang-Peng Kong, 8 de março de 2024, Imunologia Científica.
DOI: 10.1126/sciimmunol.ade6256
O apoio financeiro para o novo estudo foi fornecido por Instituto Nacional de Saúde concede R01AI125640, R37CA273333 T32AR069515 e T32GM007308. Apoio financeiro adicional foi fornecido pela NYU Grossman School of Medicine, Kennedy Trust for Rheumatology Research grant 100262Z/12/Z; Bolsa de Pesquisa do Conselho de Pesquisa da Noruega 275466, em conjunto com Ações Marie Sklodowska-Curie; Concessão Wellcome Trust 108869/Z/15/Z; a Aliança de Pesquisa do Melanoma; e um prêmio piloto do NYU Colton Center para autoimunidade. Wang foi consultor remunerado da RootPath Genomics, Bristol Myers Squibb e Hanmi Pharmaceutical e é fundador, acionista e consultor da Remunix. Esses interesses e relacionamentos estão sendo administrados de acordo com as políticas da NYU Langone Health.
